Кофе защищает от… забыл: pt. 3 — финал
«Кто сражается с чудовищами, тот должен остерегаться, чтобы самому при этом не стать чудовищем. И если ты долго смотришь в бездну, то бездна тоже смотрит в тебя.»
© Ф. Ницше, «По ту сторону добра и зла»
В предыдущих сериях мы рассмотрели роль амилоида бета и белка тау в развитии болезни Альцгеймера и заметили, что некоторые компоненты кофе, по предварительным данным, могут замедлять повреждение или даже способствовать восстановлению клеток центральной нервной системы. А эта часть посвящена не столько конкретным белкам или клеткам, сколько патологическому процессу, который, по современным данным, является одним из участников патогенеза многих дегенеративных и не только (подробности ждите в следующем цикле) заболеваний центральной нервной системы, а именно — нейровоспалению.
Что это?
Как обычно, начнем с базы. Нейровоспаление, как можно понять из названия — защитный механизм нашего организма, призванный защитить нас если не от любого агента, способного навредить нервной системе, то почти от любого. Но не будем забывать, что ~~ваш котенок никогда не стучит лапками по клавиатуре напрасно, и эпиграф дан не просто так~~ в медицине закон Мерфи проявляется, наверное, ярче, чем где бы то ни было. Так вот, вспомним некоторые особенности функционирования центральной нервной системы, из-за которых пришлось вводить новый термин и отличать нейровоспаление от всех остальных видов воспаления.
Наиболее важным отличием центральной нервной системы от большинства других систем органов является наличие фильтра между органом и кровью, называемого гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) в случае головного мозга. Нужен он, среди прочего, потому что мозг (как и любой другой орган нервной системы) является иммунопривилегированным органом, то есть в норме его контакт с клетками иммунной системы остального организма сильно ограничен, поскольку на поверхности клеток нервной системы (к которым, как мы уже знаем, относятся не только нейроны) мало того что слабо экспрессируется MHC1 (а MHC2 на клетках, являющихся производными нейроэктодермы в норме не встречается совсем, но об этом потом), который играет важную роль в опознании собственных клеток иммунной системой, так еще и презентируются некоторые пептиды, которые практически нигде больше не встречаются (к примеру, фрагменты миелина), из-за чего в ходе развития иммунные клетки, отвечающие на них, почти не подвергаются отрицательному отбору, и из-за этого при нарушении целостности гематоэнцефалического и гематоневрального (между кровью и структурами периферической нервной системы) барьеров развивается достаточно сильный иммунный ответ, зачастую приводящий к разрушению нервной ткани. Так как же тогда работает защита нашего мозга от инфекций и других нежелательных вещей? Давайте разбираться!
Откуда вообще берется глия?
Ранее мы достаточно много говорили о глии и ее роли в поддержании гомеостаза нервной системы. Так вот, сейчас снова пора вспомнить о ней. Но на этот раз мы вернемся в то время, когда трава была зеленее, когда мы были молоды и полны сил, а вся жизнь была ещё впереди… А если быть точнее, то на 4 неделю эмбрионального периода. На 4 неделе начинается нейруляция, то есть из нейроэктодермы начинает формироваться нервная трубка организма. В нервной трубке появляется несколько популяций клеток, одна из которых дает начало нейронам, а остальные – разным видам макроглии, то есть астроцитам, олигодендроцитам и эпендимальным клеткам, выстилающим желудочки мозга и образующим ликвор из крови. А вот микроглия появляется иначе: из желточного мешка практически с самого начала нейруляции в головной конец переезжает группа клеток, родственных предшественникам эритромиелоидного ряда клеток крови [1,2] (эритроциты, тромбоциты, все виды гранулоцитов и моноциты), и с этого момента они становятся отдельной популяцией, мало похожей и на нервные клетки, и на фагоциты, встречающиеся во многих других тканях [3,4]. Они, с одной стороны, служат для нейронов и макроглии защитниками и уборщиками, а с другой стороны, по некоторым данным, помогают нейронам становиться зрелыми и формировать синапсы.
Разумеется, для выполнения столь разных функций требуются разные клетки, и выделяется 3 основных (встречающихся в норме) фенотипа микроглиальных клеток [5]: M0 – покоящиеся, M1 – условно провоспалительные и M2 – условно противовоспалительные. Фенотип клетки может меняться при воздействии различных сигналов, и одна и та же клетка в разные этапы своей жизни может побывать во всех трех состояниях. M1 по своему профилю экспрессии больше напоминают иммунные клетки, чем глиальные, они умеют выделять провоспалительные цитокины (к примеру, интерлейкины 1, 6, 12 и фактор некроза опухоли α), превращать кислород и азот в активные формы, чем напрямую разрушают патоген, повышают проницаемость ГЭБ, привлекают иммунные клетки крови и активируют астроциты (об этом чуть дальше) [6]. Но не забываем эпиграф: столь бурная разрушительная деятельность превращает все вокруг в лунный пейзаж, и ее надо как-то сдерживать и восстанавливать случайные повреждения. Этим занимается M2 микроглия [7], выделяющая нейро- и глиотрофические сигналы, противовоспалительные цитокины (интерлейкин 10 и трансформирующий фактор роста β) и окончательно разрушающая остатки погибших клеток [8]. А появление в среде агрегатов бета-амилоида или тау приводит к появлению клеток патологического фенотипа DAM [9], пытающихся избавиться от нежелательных белков.
Для кого микроглия выделяет провоспалительные и противовоспалительные факторы?
M1-микроглия, как и полагается настоящему революционеру, вербует на местах: её цитокины стимулируют смену фенотипа астроцитов на провоспалительный A1. В этом виде астроциты уже не поддерживают жизнедеятельность нейронов и олигодендроцитов, а разрушают все вокруг себя. Для этого они начинают экспрессировать белки системы комплемента, Toll-like рецепторы, позволяющие иммунным клеткам находить патоген, протеазы, разрушающие белки внеклеточного пространства, нейротоксичные факторы и, что немаловажно, MHC2, помогающий клеткам иммунной системы крови (которые проходят через уже проницаемый ГЭБ) распознавать пока незнакомые им патогены [10]. Такие астроциты часто находят в большом количестве при посмертных вскрытиях у больных с нейродегенеративными заболеваниями, в том числе и болезнью Альцгеймера. Но, разрушив старый мир до основанья, надо строить новый, чем и занимается M2 микроглия. Она, помимо всего прочего, стимулирует переход астроцитов к A2 фенотипу [11], которые производят нейротрофические факторы, такие как S100A10 и BDNF, уже знакомый нам трансформирующий фактор роста β и много других белков, защищающих нейроны и другие клетки мозга от разрушения [12,13].
А как на всю эту систему влияет кофе?
Помимо уже упомянутых цитокинов, провоспалительная активность глии стимулируется и низкомолекулярными сигнальными молекулами, одна из них – аденозин, рецепторы к которому (конкретно – A2A подтипа, связанные с G-белком и имеющие в составе Gαs субъединицу, активирующую аденилатциклазу, а через нее – множество других сигнальных систем) имеются на очень многих клетках мозга, в том числе и на микроглии. А как мы уже говорили, кофеин – достаточно сильный блокатор A2A-рецепторов, в связи с чем он, как было показано в эксперименте на животных моделях (мышах), достаточно эффективно снижает и нейровоспаление в целом, и конкретно патологические фракции бета-амилоида и тау-белка. Но и это еще не все! Кофеин (через этот же сигнальный путь) мешает микроглии собирать инфламмасомы, необходимые для перехода M0-микроглии в M1-фенотип. А помимо кофеина в кофе содержатся и другие вещества: к примеру, при обжарке зерен хлорогеновая кислота переходит в пирокатехол, напрямую блокирующий ядерный фактор κB [14], регулирующий практически все воспалительные процессы в организме.
Выводы
Мы в очередной раз убедились, что кофе, как минимум, на животных моделях, может не только влиять на конкретные белки, ответственные за болезнь Альцгеймера, но и на общие для многих заболеваний процессы, то есть, может защищать и от болезни Паркинсона, и помогать минимизировать проявления шизофрении [15,16] и даже расстройств настроения – таких, как депрессивные [17] и тревожные [18].