Серия «Геронтология»

Больше полувека активные формы кислорода (АФК), например супероксид и перекись водорода, считаются главными виновниками старения, рака, болезней мозга и сердца. Кристофер Свитцер и Кимия Кадери из Университета Лестера (Великобритания) выложили на платформе препринтов Preprints.org обзор, где проверяют эту идею простой физикой и химией: может ли клетка вообще произвести столько АФК, сколько ей приписывают?

По мнению авторов, теория окислительного стресса выросла из радиационной химии: облучение рождает лавину радикалов, которые повреждают всё подряд, и эту картину перенесли на обычный обмен веществ. При этом следы окисления ещё не доказывают вину АФК: большая часть окисления в клетке — обратимые реакции с участием серы в белках, которые клетка обычно сама и отменяет.

Главный аргумент — провал антиоксидантов в крупных клинических испытаниях:
• у мужчин-курильщиков бета-каротин повысил заболеваемость раком лёгких на 18%;
• у людей с высоким риском рака лёгких бета-каротин с витамином А повысил заболеваемость на 28%, а общую смертность на 17%, испытание прервали;
• витамин Е повысил риск рака простаты у здоровых мужчин на 17%, а в другом испытании — риск сердечной недостаточности;
• внутривенный витамин С при сепсисе увеличил риск смерти или стойкого нарушения работы органов.

Антиоксидант MitoQ при болезни Паркинсона и N-ацетилцистеин при ХОБЛ значимого эффекта не дали. Списать всё на неудачные дозы или вещества трудно: результаты слишком единообразны.

Дальше — расчёты и три ограничения.

Первое — кислорода мало, он плохо растворяется в воде. В плазме, насыщенной воздухом при температуре тела, его около 208 мкмоль/л, в артериальной крови 120–130, в тканях десятки, внутри клеток нередко единицы. В лабораторных чашках клетки получают его куда больше.

Второе — митохондрии работают экономно. Последний фермент дыхательной цепи превращает кислород в воду почти без потерь, и на АФК уходит около 0,5% электронов. Формула авторов: максимум АФК ≈ кислород × доля утечки электронов × доля дыхания через митохондрии. При 5% кислорода (около 47,6 мкмоль/л) и утечке 0,5% потолок около 0,24 мкмоль/л, то есть сотни наномоль. При нехватке кислорода митохондрии не ускоряются, и чтобы удержать уровень АФК, утечка должна вырасти до неправдоподобных значений.

Третье — уборка. Ферменты, прежде всего пероксиредоксины, быстро разрушают перекись водорода, а глутатион, которого в клетке 1–10 ммоль/л, поддерживает эту систему. Поэтому АФК трудно накопиться по всей клетке: они держатся локальными «облачками» у источника. Это удобно для передачи сигналов, но не для массового повреждения. Перекись в миллимолярных дозах, которую часто добавляют клеткам в опытах, в тысячи раз выше этого потолка и действует потому, что перегружает защиту.

Отсюда вопросы к популярным гипотезам. Многие опухоли и стволовые клетки крови живут при нехватке кислорода и приглушают митохондрии, но именно АФК им часто приписывают ключевую роль в метастазах, устойчивости к лечению и выборе судьбы клетки.

АФК действительно решают, когда эти ограничения обходятся:
• восстановление кровотока после ишемии, например при инфаркте: накопившийся сукцинат (соль янтарной кислоты) вызывает короткий мощный выброс супероксида;
• иммунные клетки, которые ферментами производят окислители, вплоть до хлорноватистой кислоты, чтобы убивать микробов;
• гербицид паракват и некоторые химиопрепараты, перебрасывающие электроны на кислород;
• ультрафиолет и фотодинамическая терапия (лечение опухолей светом);
• избыток кислорода, например при кислородной терапии;
• ферроптоз — гибель клетки от цепного окисления жиров с участием железа.

Авторы не отрицают роль АФК, а предлагают проверять их как любую сигнальную молекулу: показать образование, правдоподобную концентрацию, конкретные мишени и согласие цифр с условиями в клетке.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Ученые из клиники Университета Сунь Ятсена в Шэньчжэне выяснили, какая молекулярная цепочка мешает стволовым клеткам костного мозга формировать кость в пожилом возрасте. Среди одобренных FDA лекарств они нашли кандидата, который разрывает эту цепочку в клетках и у мышей. Работа опубликована в журнале Advanced Science.

При старческом остеопорозе баланс между образованием и разрушением кости смещается в сторону разрушения. Новую кость строят остеобласты. Они развиваются из мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга, и с возрастом этот процесс ослабевает. Препараты, стимулирующие образование кости, уже есть, но терипаратид и ромосозумаб требуют частых подкожных инъекций и стоят дорого, из-за чего многие пациенты прерывают лечение.

Отправной точкой исследования стал ламин B1 — белок ядерной ламины. Он удерживает часть хроматина у оболочки ядра в плотном неактивном состоянии. Снижение его уровня считается одним из признаков клеточного старения. В МСК пациентов со старческим остеопорозом ламина B1 оказалось меньше, чем в клетках молодых здоровых доноров. Данные полногеномных исследований связывают варианты гена LMNB1 с предрасположенностью к остеопорозу. Мыши, у которых ламин B1 отключили в клетках мезенхимы конечностей, имели сниженную костную массу и хуже заживляли дефекты черепа.

Цепочка выглядит так:
• без ламина B1 участки хроматина отходят от оболочки ядра и раскрываются;
• на освободившихся участках формируются суперэнхансеры — скопления регуляторных элементов, которые резко усиливают работу генов;
• в результате в МСК растет активность гена SLC7A11: его белок закачивает в клетку цистин, на переработку которого расходуется NADPH;
• при нехватке NADPH цистин накапливается, актин сшивается дисульфидными связями и цитоскелет разрушается: так развивается дисульфидптоз, форма клеточной гибели, описанная в 2023 году;
• сшитый актин хуже связывает белок DRP1, который перетягивает митохондрию при делении;
• митохондрии перестают нормально делиться и обновляться, падает выработка энергии, и МСК хуже превращаются в остеобласты.

Мыши, у которых в тех же клетках отключили SLC7A11, к 18 месяцам сохраняли структуру кости, в отличие от контрольных животных того же возраста. Отключение SLC7A11 у мышей без ламина B1 вернуло им костную массу.

Затем исследователи провели виртуальный скрининг одобренных FDA препаратов по трем структурам белка SLC7A11. По расчетам, со всеми тремя связываются глекапревир, налдемедин и дигидроэрготамин, но подавить дисульфидптоз в МСК пациентов смог только налдемедин. Это периферический антагонист опиоидных рецепторов, который применяют при запорах, вызванных опиоидными обезболивающими.

В клетках налдемедин снижал поглощение цистина и сшивку актина, восстанавливал цитоскелет, работу митохондрий и способность к образованию кости. Мышам с моделью старческого остеопороза его давали внутрь по 1 мг/кг ежедневно в течение 30 дней. Костная масса и число остеобластов заметно выросли, дефекты черепа заживали быстрее. Состав крови, интервал QT, фракция выброса левого желудочка, печеночные и почечные показатели, уровни амилазы и глюкозы при этом не изменились.

Ограничения, на которые указывают сами авторы:
• прямое связывание налдемедина с SLC7A11 еще нужно подтвердить биофизическими методами;
• дозу, эффективную у мышей, нельзя напрямую переносить на людей;
• чрезмерное подавление SLC7A11 может запустить ферроптоз, другую форму клеточной гибели, которая сама способствует остеопорозу, поэтому дозировку придется подбирать осторожно;
• эффективность и долгосрочную безопасность налдемедина при остеопорозе должны проверить клинические испытания.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Чем больше зелени в ближайшем окружении дома, тем ниже риск деменции в пожилом возрасте. К такому выводу пришли ученые Стокгольмского университета и Каролинского института. Их работа вышла в журнале Alzheimer's & Dementia, издании Ассоциации болезни Альцгеймера (США).

К 2050 году людей с деменцией в мире может стать 115 млн. Зелень у дома уже связывали с лучшим сном, меньшим стрессом и депрессией, здоровьем сердца и обмена веществ, но данные о деменции оставались противоречивыми. Возможно, дело в грубой оценке: зелень обычно считали по почтовым индексам, районам или в радиусе от 500 метров. А каждый день человек видит не парк в километре от дома, а деревья и газоны у подъезда.

Авторы взяли данные шведского проекта SNAC-K. С 2001–2004 годов в нем наблюдают жителей стокгольмского района Кунгсхольмен в возрасте от 60 лет. В анализ вошли 2993 человека без деменции на старте, средний возраст 73 года, 63% из них женщины. Участников моложе 78 лет обследовали раз в 6 лет, старших раз в 3 года. Диагноз ставил один врач, проверял второй, а спорные случаи решал независимый невролог.

Зелень оценивали по снимкам спутников Landsat за май–сентябрь с помощью индекса растительности NDVI. Живая листва поглощает красный свет и отражает инфракрасный, так что по снимку видно, сколько растений на каждом участке 25 на 25 метров. Учитывались и переезды: адреса участников отслеживали с 1990 по 2018 год. Зелень считали в кругах радиусом 100, 250 и 500 метров вокруг дома без учета водоемов. Брали среднее за 5 лет до диагноза (или до конца наблюдения) и за период 5–10 лет до него.

Чтобы отсечь другие причины, учитывали:
• возраст, пол, образование, профессию, семейное положение и средний доход жителей района;
• курение, физическую активность, индекс массы тела и число принимаемых лекарств;
• загрязнение воздуха мелкими частицами, шум от дорог и наличие воды рядом с домом.

За время наблюдения (в среднем почти 10 лет) деменция развилась у 477 человек, или у 16%. Риск сравнивали на условный шаг прироста зелени. Это примерно разница между домом, который зеленее четверти остальных, и домом, который зеленее трех четвертей. В радиусе 100 метров (в среднем за 5 лет) каждый такой шаг был связан со снижением риска деменции примерно на 20%. Для радиусов 250 и 500 метров снижение составило лишь 12% и 6%, а для зелени в 100 метрах за 5–10 лет до диагноза 14%, но эти цифры статистически ненадежны. Похоже, важнее всего именно ближайшее окружение дома.

Жители менее зеленых мест чаще дышали воздухом грязнее среднего (54% против 24%) и жили при шуме от дорог выше среднего (70% против 37%). Но с поправкой на эти и другие различия связь не ослабла, а даже немного усилилась.

Проверили, от чего зависит эффект:
• у женщин риск снижался на 31%, у мужчин лишь на 7%, и эта цифра статистически ненадежна;
• у людей без варианта гена APOE ε4 (он повышает вероятность болезни Альцгеймера) риск снижался на 28%, у носителей надежной связи не нашли, но сама разница между группами статистически не доказана;
• возраст, загрязнение воздуха, шум и близость воды на результат заметно не влияли.

Авторы видят три возможных объяснения. Зелень снижает стресс, а хронический стресс способствует воспалению и болезням сосудов, тесно связанным с деменцией. Рядом с зеленью люди больше гуляют, общаются и лучше спят. Наконец, растения могут частично защищать от шума, грязного воздуха и жары.

Есть и ограничения. Кунгсхольмен — благополучный центральный район Стокгольма, поэтому выводы прежде всего относятся к похожей городской среде. Исследование наблюдательное: оно показывает связь, но не доказывает, что деменцию предотвращает именно зелень. Часть участников (499 человек) выбыла. Но дополнительные проверки, в том числе без переехавших, дали те же результаты.

Авторы считают, что городам стоит сохранять и развивать зелень прямо у жилых домов как возможный ресурс для здоровья мозга в стареющем обществе.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

В журнале Nature Aging  вышла работа группы Джорджа Чёрча из Института Висса при Гарварде и вычислительной группы Антонио дель Сола из испанского центра CIC bioGUNE-BRTA. Учёные нашли ген SRSF1, усиление работы которого делает старые человеческие клетки кожи моложе по молекулярным признакам и продлевает жизнь пожилым мышам. Первые авторы — Александру Плеса и Саша Юнг.

Контекст такой. С 2006 года известны «факторы Яманаки» — четыре гена, которые возвращают зрелую клетку в зародышевое состояние. Если включать их короткими импульсами, клетка частично молодеет, но не теряет специализацию. Проблема в том, что это балансирование на грани: чуть больше — и клетка забывает, кто она такая, плюс растёт риск опухолей. Поэтому команда искала другие рычаги омоложения, которые работают мягче.

Сначала исследователи построили «часы старения» по активности генов. Обычные эпигенетические часы читают химические метки на ДНК, стоят дорого и плохо подходят для массовых проверок. Здесь же обучили алгоритм машинного обучения на профилях активности генов в клетках кожи доноров от 1 года до 96 лет — всего около 464 образцов, из них примерно 306 пошли на обучение и 105 на проверку. Итоговая модель смотрит на 292 гена, сгруппированных в семь биологических процессов: производство белка, контроль качества внутри клетки, организация клетки и другие. Средняя ошибка предсказания возраста — около 9,6 года. Модель корректно показывала омоложение при перепрограммировании и при обработке рапамицином, и реагировала быстрее, чем эпигенетические часы.

Дальше с этими часами как с «измерителем» прогнали отбор: 89 отобранных генов по очереди усиливали в клетках доноров 55, 65 и 79 лет и смотрели, какой из них сильнее всего сдвигает оценку возраста вниз. Победителем стал SRSF1 — белок, который помогает собирать зрелые молекулы РНК из кусочков, то есть решает, какая именно версия белка получится в клетке. Он снизил предсказанный возраст клеток в среднем на 16,2 года, и эффект подтвердился ещё на шести линиях клеток от пожилых доноров.

Что конкретно изменилось в клетках:
• активность фермента, который считается маркером клеточного старения, упала примерно на 70% в пяти линиях клеток;
• снизились воспалительные сигналы и нагрузка на систему контроля качества белков;
• усилились программы починки ДНК (хотя само снижение маркера повреждений не достигло статистической значимости);
• клетки быстрее затягивали искусственную «царапину» в чашке;
• при этом они остались фибробластами: сохранили вытянутую веретеновидную форму, свои рабочие гены и не включили программу стволовости, которую запускают факторы Яманаки.

Затем проверка на животных. Мышиный ген Srsf1 упаковали в аденоассоциированный вирус, который доставляет груз в основном в печень, и ввели его старым самкам в возрасте 561 дня. Включать ген начали позже, на 606-м дне. В опыте было 10 мышей с SRSF1 и 9 контрольных. Медианная продолжительность жизни выросла с 778 до 886 дней — это 108 дней разницы, около 14%. Дряхлость у подопытных мышей накапливалась примерно на 44% медленнее. По одним эпигенетическим часам печень у них выглядела моложе, но другие часы это не подтвердили так же убедительно, и реакция разных органов отличалась. Отдельно SRSF1 связали со старением у червей: выключение его аналога (гена rsp-3) отменяло продление жизни у долгоживущих мутантов по пути mTOR.

Как именно это работает, пока непонятно. Команда видит массовые изменения в сборке РНК, но цепочку от этих изменений до долгой жизни ещё не проследили. Плеса предполагает, что воздействие на печень может запускать сигналы, которые расходятся по организму и омолаживают другие ткани, — но это пока гипотеза.

Важные оговорки, их много. Группы мышей крошечные, брали только самок, а контрольные животные прожили меньше, чем в исследованиях с идеальными условиями содержания, — это ослабляет вывод. Отдельные признаки дряхлости перестали быть статистически значимыми после поправки на множественные сравнения.

«Больше» не значит «лучше»: при постоянной высокой выработке SRSF1 заживление ран и восстановление мышц не улучшились. Кроме того, у SRSF1 есть тревожное прошлое — в других работах его избыток связывали с развитием опухолей, так что безопасность придётся проверять отдельно и долго. Долговечность эффекта тоже не ясна: после короткого включения омоложение не удерживалось. И стоит знать, что часть авторов имеет патентные интересы, а Плеса и Чёрч раскрыли долю в компании RegulaBio, которая разрабатывает препараты против возрастных болезней.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

В журнале Cell Metabolism вышло исследование учёных из Cedars-Sinai (Лос-Анджелес), клиники Мэйо и других центров. Они выяснили, что стареющие клетки используют белок PD-L2, чтобы скрываться от иммунной системы и накапливаться в организме с возрастом.

Речь о сенесцентных клетках, или «клетках-зомби»: они повреждены и перестали делиться, но не погибают. Такие клетки остаются в тканях и выделяют вещества, которые поддерживают воспаление и мешают работать соседним клеткам. Их накопление связывают с нарушениями обмена веществ, снижением физической формы и другими возрастными проблемами. В опытах на животных пересадка таких клеток ускоряла возрастные болезни, а удаление помогало отсрочить их или облегчить. В норме их уничтожает иммунитет, но с годами он справляется всё хуже.

Подсказку дала онкология. Белки PD-L1 и PD-L2 работают как «тормоза» иммунитета: они связываются с рецептором PD-1 на Т-лимфоцитах, иммунных клетках-«убийцах», и подают им сигнал «не трогай». Этим пользуются раковые клетки, а на блокировке этой связки построены препараты иммунотерапии рака. Раньше авторы показали, что опухолевые клетки, «состарившиеся» после химиотерапии, прячутся от иммунитета как раз с помощью PD-L2. Теперь они проверили, работает ли тот же трюк при обычном старении.

Что удалось выяснить:

• Клетки человека, состаренные в лаборатории разными способами (облучением, химиопрепаратом или многократным делением до исчерпания ресурса), производят больше PD-L2, чем молодые. В некоторых тканях человека уровень белка с возрастом растёт.

• Сенолитики, то есть препараты, которые избирательно уничтожают стареющие клетки, убирают в том числе те из них, на которых особенно много PD-L2.

• В крови людей есть растворимая форма PD-L2. С возрастом её становится больше, а после лечения сенолитиками уровень снижается.

• Старые мыши без гена PD-L2 накапливают меньше стареющих клеток и воспалительных веществ, чем обычные мыши того же возраста. Они лучше реагируют на инсулин, то есть эффективнее справляются с сахаром, а хватка лапами у них крепче.

• Обычным старым мышам вводили антитело, блокирующее PD-L2, и у них восстановилась чувствительность к инсулину. То есть помочь удалось уже состарившимся животным, а не только тем, у кого белок выключен с рождения.

В онкологии длительная блокада PD-1 и PD-L1 может вызывать аутоиммунные побочные эффекты, когда иммунитет атакует здоровые ткани, и даже ухудшать реакцию на инсулин. Блокада PD-L2 у мышей к аутоиммунному воспалению и повреждению тканей не привела, а чувствительность к инсулину, наоборот, улучшилась.

Авторы видят два применения находки. PD-L2 может стать мишенью для лекарств, которые помогут иммунитету самому вычищать «клетки-зомби». А анализ крови на растворимый PD-L2 может пригодиться, чтобы следить за количеством таких клеток и оценивать эффект лечения.

Первый автор работы Селим Шаиб считает, что PD-L2, вероятно, позволяет стареющим клеткам задерживаться в организме, хотя в норме иммунитет должен их удалять. Руководитель исследования Джеймс Киркланд, один из первооткрывателей сенолитиков, надеется, что блокировка белка поможет иммунитету избавляться от таких клеток и тем самым, возможно, ослабит возрастные проблемы со здоровьем.

Ограничения тоже есть. Эффект лечения пока показан только на мышах, а данные по людям лишь связывают PD-L2 с возрастом и стареющими клетками. Ещё предстоит проверить, насколько точно уровень белка в крови отражает количество таких клеток в тканях. Безопасность и польза терапии для человека не изучены, это следующий этап.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

С возрастом мышцы слабеют у всех, но иногда потеря массы и силы становится болезнью — саркопенией. Она повышает риск падений, инвалидности и смерти, а ещё бьёт по обмену веществ: мышцы — один из главных потребителей глюкозы и жиров. Надёжных лекарств от неё пока нет.

Учёные из Китайской академии наук и университетов Китая показали в журнале Nature Communications, что истоки саркопении могут лежать в самом начале жизни.

В опыте одним мышам-матерям оставили по восемь детёнышей, другим — по четыре, и в маленьких помётах каждому мышонку доставалось больше молока. После отлучения всех кормили одинаково, но «перекормленные» мыши всю жизнь ели и весили больше. Вот чем они отличались:
• жили меньше: половина обычных мышей дожила до 30 месяцев, а перекормленных — только до 28;
• уже у взрослых (6–8 месяцев) развились ожирение, жировая печень, повышенный холестерин и проблемы с сахаром крови;
• при этом мышцы у них были в порядке, а мышечные волокна даже чуть толще, чем у сверстников;
• зато к старости (24–28 месяцев) у них сильнее упали мышечная масса, сила хвата, координация и выносливость, а в мышцах было больше рубцовой ткани, воспаления и «состарившихся» клеток. У самок картина та же.

Разгадка нашлась в кишечнике. У старых перекормленных мышей стало гораздо меньше бактерии Akkermansia muciniphila (аккермансии) — известного «полезного» микроба. Когда их микробиоту пересадили годовалым мышам, у тех за 12 недель тоже ослабли мышцы и нарушился обмен веществ. А мыши, которых заселили набором из пяти бактерий без аккермансии, оказались слабее тех, кто получил тот же набор вместе с ней.

Почему аккермансии становится меньше? Она живёт в слизи на стенке кишечника и питается ею. Слизь вырабатывают бокаловидные клетки, а у перекормленных мышей их меньше и слой слизи тоньше — уже в три недели и до старости. Стволовые клетки кишечника у них чаще становятся всасывающими, а не бокаловидными: слишком активна сигнальная система Notch, которая решает, кем станет клетка. Вдобавок у бокаловидных клеток нарушен обмен глутамина — аминокислоты, нужной для производства слизи.

Как это связано с мышцами? Аккермансия производит ацетат — соль уксусной кислоты, и у перекормленных мышей его меньше и в кале, и в крови. Ацетат улавливает рецептор GPR43 на мышечных клетках, и это поддерживает митохондрии — клеточные «энергостанции». У старых перекормленных мышей митохондрии в мышцах набухали, их внутренние складки разрушались, а выработка энергии падала. Похожий сбой митохондрий авторы увидели и в открытых данных по мышцам ослабленных пожилых людей.

Получается цепочка: перекорм в младенчестве → меньше слизи → меньше аккермансии → меньше ацетата → слабее митохондрии → быстрее теряются мышцы. Учёные проверили, можно ли в неё вмешаться:
• живая аккермансия за 8 недель заметно прибавила стареющим перекормленным мышам мышечной массы, силы и выносливости, а убитые нагреванием бактерии в отдельном опыте мышцам не помогли;
• ацетат в питьевой воде улучшал мышцы и митохондрии обычных стареющих мышей, но эффект заметно слабел, если в мышцах вдвое снизить выработку GPR43;
• глутамин за неделю восстановил у взрослых перекормленных мышей слой слизи и поднял уровень аккермансии, а обычным стареющим мышам за 6 недель прибавил мышечной массы, силы и выносливости. Если глутамин получала кормящая мать, кишечник перекормленных мышат развивался лучше — правда, проследили это только до отлучения.

Почему три недели перекорма аукаются до старости, хотя клетки кишечника обновляются за считанные дни? Авторы предполагают, что «память» о перекорме хранят долгоживущие стволовые клетки в виде химических меток, включающих и выключающих гены. Это пока гипотеза.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Сосуды стареют раньше остального организма — и во многом тянут его за собой. Клетки внутренней выстилки сосудов, эндотелия, со временем перестают делиться и переходят в состояние «клеточного старения»: они не умирают, но начинают выделять вещества, поддерживающие хроническое воспаление. Группа из Университетской клиники Цюриха с коллегами из Милана, Беллинцоны и Стамбула показала, что одна из причин этого — нехватка сероводорода, и что её можно восполнить избирательно: только в нужных клетках и только тогда, когда это нужно. Работа выложена в виде препринта на сервере bioRxiv.

Сероводород (H2S) известен как ядовитый газ с запахом тухлых яиц, но в малых количествах организм производит его сам и использует как сигнальную молекулу: он расслабляет сосуды, регулирует работу митохондрий и защищает клетки от окислительного стресса. Делают его в основном два фермента — CBS и CTH. С возрастом их становится меньше.

Что обнаружили авторы:

• В группе из 86 здоровых людей уровень сероводорода в плазме у пожилых (старше 65 лет) оказался примерно втрое ниже, чем у молодых: медиана 0,092 против 0,287 микромоль на литр.
• У старых мышей сероводорода меньше и в крови, и в ткани аорты, а в эндотелии снижено количество фермента CTH. Чем больше сероводорода, тем лучше сосуд расслабляется в ответ на стимул.
• В эндотелии старых мышей включены типичные гены клеточного старения (p16, p19, p21) и гены воспалительных сигналов — интерлейкины 1 и 6, хемокин CCL2.
• У пациентов старше 80 лет с атеросклеротическими заболеваниями (110 человек против 77 здоровых) сероводорода было заметно меньше: 0,121 против 0,332 микромоль на литр. У предрасположенных к атеросклерозу мышей на жирной диете работала та же зависимость: чем меньше сероводорода, тем больше площадь бляшки.

Главная техническая находка — способ вернуть сероводород адресно. Существующие доноры H2S выбрасывают его сразу и везде, концентрацию не проконтролировать. Авторы использовали хемогенетику: в эндотелий доставляют дрожжевой фермент DAAO, который перерабатывает только D-формы аминокислот — зеркальные двойники тех, из которых построены наши белки, и которых в организме млекопитающих почти нет. Поэтому сам по себе фермент бездействует. Но стоит дать животному D-цистеин, как DAAO превращает его в промежуточное вещество, а митохондриальный фермент клетки доделывает из него сероводород. Даёшь D-цистеин — выработка идёт, перестаёшь давать — останавливается.

На культуре состарившихся человеческих клеток аорты упали маркеры остановки клеточного цикла, повреждения ДНК и воспаления, выживаемость выросла с примерно 44 до 64 процентов, клетки снова начали формировать сосудистые трубочки. У живых старых мышей ген доставили вирусным вектором под промотором, работающим только в клетках сосудов, а D-цистеин добавляли в питьевую воду четыре недели: сероводорода в аорте стало больше, маркеры старения и воспаления снизились, уменьшилась толщина сосудистой стенки. Признаков токсичности не нашли.

Что стоит держать в голове. Это препринт без рецензии. Данные по людям показывают связь, но не причину. Основной эффект получен на клетках и мышах, а речь идёт о генной терапии с вирусным вектором — до клиники такому пути далеко. Часть выборок очень мала.

Тем не менее сам инструмент выглядит интересно: он позволяет включать и выключать выработку сигнальной молекулы в конкретном типе клеток и в конкретном отделе клетки — и уже этим превращает сероводород из пассивного «маркера старения» в мишень, с которой можно работать.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life