Таким вопросом задались ученые Института ревматологии им. Кеннеди при Оксфордском университете. В результате своего научного поиска они обнаружили различия в дистальных (ДМФС) и проксимальных межфаланговых суставах (ПМФС).  В ПМФС больший объем синовиальной оболочки и более высокий уровень PI16-положительных (PI16+ “Peptidase inhibitor 16”) фибробластов.

Что такое фибробласты PI16+?

Фибробласты - это клетки соединительной ткани, которые формируют каркас тканей. Особая группа PI16+, это своего рода “универсальные рабочие”, они не привязаны к какому-либо конкретному органу и “пробуждаются” при воспалении или повреждении тканей. Они перерождаются в более специализированные клетки, чтобы ускорить восстановление. Также у фибробластов есть способность участвовать в иммунном ответе - выделять цитокины, взаимодействовать с Т- и В-клетками.

И что для нас самое важное, количество фибробластов PI16+ в период формирования эмбриона в определенных тканях может заложиться избыточно (например, в суставах), а когда их сильно много, это может предрасполагать к возникновению артрита.

Таким образом, что мы поняли из статьи?

Что способность ревматоидного артрита поражать определенные суставы закладывается еще до рождения. Ключевую роль при этом играют фибробласты PI16+.

Но даже при такой эмбриональной закладке мы не ожидаем гарантированного развития РА, все равно должен произойти “сбой иммунной системы”.

Будем ждать новых открытий.

https://www.immunology.ox.ac.uk/news/arthritis-origins-may-begin-before-birth-study-finds?ref=image

Продолжая тему причин возникновения ревматических заболеваний:

Исследователи из Детской больницы Филадельфии выявили ключевые генетические различия между детскими и взрослыми формами иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.

Основной смысл статьи в том, что заболевания, начавшиеся в детском и взрослом возрасте, генетически абсолютно разные. Например, системная красная волчанка у детей и взрослых - это не одно заболевание, которое просто может начаться в детстве, а две болезни с уникальными чертами, связанными с особенностями иммунной системы в каждом возрастном периоде: определенные аспекты активны в детстве, но угасают у взрослых.

Это еще больше разделяет детскую и взрослую ревматологию.

https://www.eurekalert.org/news-releases/1139850

Новость 2.

CAR-T в терапии труднолечимого ревматоидного артрита.

Тему CAR-T я уже несколько раз поднимал в постах, но обсуждалась это в рамках тяжелых жизнеугрожающих заболеваний (СКВ, ССД, антисинтетазный синдром): Новые открытия в лечении системных аутоиммунных заболеваний. CAR-T

Метод сопряжен с определенными рисками (иногда летальными - 3 случая смерти и приостановка исследований у компании Novartis), сложностью воспроизведения и дороговизной.

Тем не менее в берлинской клинике Charité (исследование COMPARE), испробовали метод CAR-T на 6 пациентах с тяжелым РА не поддающимся лечению другими препаратами (до восьми новых таргетных или биологических препаратов, какие именно - неизвестно). У всех 6 пациентов значительно снизилась активность заболевания, трое из них достигли полной безлекарственной ремиссии, период наблюдения до 1 года.

Ревматоидный артрит - хроническое аутоиммунное заболевание, при котором собственная иммунная система поражает ткани суставов иногда и внутренних органов. На сегодняшний день, лечение сводится к приему иммуносупрессантов в течение длительного срока. Иногда удается достичь ремиссии и отказаться от препаратов (спонтанное “исправление” проблемной клетки на нормальную), но в большей части случаев это пожизненная терапия.

Предположить продолжительность терапии можно лишь приблизительно (ранее начало лечения, невысокие титры антител), что по точности сопоставимо с гаданием на кофейной гуще, но проигрывает натальному раскладу.

Задача CAR-T - искусственно перепрограммировать собственные иммунные клетки (Т-лимфоциты) извне организма, вернуть их обратно (на “выжженную землю” предварительно проведя химиотерапию) и уничтожить проблемные В-лимфоциты, которые вырабатывают антитела, поддерживают воспаление и разрушение тканей. Причем сделать это так, что другое лечение может больше не понадобиться (безлекарственная ремиссия), потому что иммунная система изменилась, новые В-клетки, больше не разрушают ткани, и в тоже время не просто “выключается” иммунитет, а сохраняется защита (у пациентов сохранились антитела против ветрянки, столбняка, полученные в результате предыдущих вакцинаций).

Звучит очень хорошо, но долгосрочные последствия для иммунной системы еще предстоит изучить.

Планируется второй этап исследования с участием десяти дополнительных пациентов, где сравнят новый терапевтический подход с препаратом, уже одобренным для лечения ревматоидного артрита, который также воздействует на B-клетки (какой-же? какой же?).

https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/zelltherapie_bei_schwerer_rheumatoider_arthritis_erfolgreich/

Новость 3.

Новые препараты в лечении дерматомиозита.

Брепоцитиниб (Lisraya) - таблетированный ингибитор янус-киназ (JAK/TYK2) получил одобрение FDA для лечения дерматомиозита у взрослых (пока единственное его показание).

Дерматомиозит - тяжелое аутоиммунное заболевание, поражающее кожу, мышцы и внутренние органы, в лечении используют высокие дозы глюкокортикостероидов, иммунодепрессанты, ГИБП и внутривенные иммуноглобулины.

Брепоцитиниб - высокоселективный двойной ингибитор тирозинкиназы 2 и янус-киназы 1 (TYK2/JAK1). 

Тирозинкиназа 2 (TYK2) - внутриклеточный фермент из семейства янус-киназ, передает информацию от рецепторов на поверхности клеток к ядру клеток. От того, какой будет эта информация, и зависит, как отреагирует организм. В частности, тирозинкиназа 2 работает точечно, участвуя в передачи сигналов от интерферонов 1 типа, интерлейкина-12, интерлейкина-23 - важные игроки воспаления. 

Янус-киназа 1 (JAK1) - еще одна белковая молекула из семейства янус-киназ с более широким взаимодействием с разными цитокинами и обширным воздействием на иммунную систему (и побочными эффектами).

Всего в семье четыре представителя: JAK1 (универсальный, взаимодействует с большим количеством воспалительных цитокинов), JAK2 (больше участвует в кроветворении), JAK3 (участвует в иммунной системе, иммунодефицитах), TYK2 (узконаправленный, взаимодействует с определенными цитокинами). 

В развитии дерматомиозита участвуют много патогенных цитокинов (интерферон I типа (IFN-α/β), интерферон II типа (IFN-γ), интерлейкин-6 (IL-6), IL-12, IL-23) через сигнальные пути TYK2 и JAK1. Брепоцитиниб блокирует эти пути, тем самым уменьшая воспаление в мышцах и кожи.

III фаза клинических испытаний показала эффективность препарата в течение 52 недель наблюдения. Побочные эффекты (инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, усталость, инфекции мочевыводящих путей и тошнота) наблюдались у 6% участников, из-за чего пришлось прекратить испытания у этой группы пациентов.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-drug-indicated-treat-dermatomyositis-adults

В догонку еще один новый препарат для лечения дерматомиозита, а также некротизирующей миопатии - 

Эфгартигимод альфа (Vyvgart) (кто придумывает названия - пощадите) - подкожный ингибитор FcRn, снижающий уровень патогенных иммуноглобулинов G. 

FcRn (неонатальный Fc-рецептор) - белок, который защищает иммуноглобулины G  от разрушения, что поддерживает их количество и длительность нахождения в организме, в том числе и патологических IgG, вызывающих аутоиммунные заболевания.
Именно благодаря FcRn у IgG длительный период полувыведения в крови: 21-24 дня (а у IgM 2-5 дней).

Иммуноглобулины G - основной класс антител в организме, который обеспечивает гуморальный иммунитет (защита с помощью жидких сред - крови, лимфы, тканевой жидкости путем циркуляции антител). Все мы знакомы с IgG  в роли маркера после перенесенной инфекции или вакцинации.

Изначально высокой общий уровень IgG в крови (гипергаммаглобулинемия) может говорить об аутоиммунных заболеваниях, хронических инфекциях, онкогематологии.
Низкий уровень IgG, напротив, встречается в результате иммунодефицита - врожденного или приобретенного (например, в результате применения ритуксимаба).

Эфгартигимод альфа блокирует FcRn, из-за чего патологические IgG быстро разрушаются, при этом остальные иммуноглобулины (M, A, Е) остаются нетронутыми.

Показания препарата: генерализованная миастения гравис, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП), а теперь еще может добавиться дерматомиозит и некротизирующая миопатия (проводится III фаза клинического исследования).

Надо заметить, что у некротизирующей миопатии вообще нет приличной схемы лечения на сегодняшний день.

В течение года наблюдения за пациентами был получен устойчивый эффект с хорошим профилем безопасности.

Для меня это выглядит несколько размыто и следующий логичный вопрос: 

“А как сильно Эфгартигимод снижает IgG?”

Анализ литературы показал, что довольно прилично: у 71% пациентов после приема препарата наблюдалась гипогаммаглобулинемия от легкой степени до тяжелой.

Справедливости ради, выборка слишком малая, 14 человек, нужны дальнейшие более крупные исследования.

https://www.rheum-live.com/view/alkivia-efgartigimod-improves-myositis-hits-phase-3-primary-end-point

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0091674923016020?fr=RR-2&ref=pdf_download&rr=a33ec8d6195c481d#1

https://www.cureus.com/articles/481883-severe-hypogammaglobulinemia-igg-during-efgartigimod-therapy-in-neurological-practice-a-real-world-case-series?authors-tab=true#!/#1

ТГ.

МАКС.

В 1933 году шведский офтальмолог Хенрик Шегрен заподозрил неладное, когда часть его пациентов с сухостью глаз параллельно жаловались на сухость во рту и мышечно-скелетные боли. В своей докторской диссертации Хенрик предположил за этими симптомами общее заболевание, так оно дальше в медицинских кругах и пошло - “синдром Шегрена”.

Справедливости ради, упоминания про сухой синдром можно встретить и ранее:
- 1882 г. Т. Лебер описал сухой кератоконъюнктивит,
- 1888 г. Д. Хатчинсон и У. Хадден написали про пациентов с сухостью глаз, сухостью во рту и затруднением глотания;
- 1889 г. Э. Фишер рассказал про пациентку с сухостью глаз, ротовой полости и артритом.
- 1892 г. Я. Микулич выявил лимфоцитарную инфильтрацию при биопсии увеличенных слюнных желез.
- 1903 г. О. Ширмер предложил свой тест с полосками - первый объективный метод измерения выработки слез, который используется и сегодня.
- 1925 г. А. Гужеро описал синдром, поражающий слизистые оболочки и увеличение слюнных желез.

В 1960 г. обнаружены антитела в крови при синдроме Шегрена, после чего был получен статус “аутоиммунный” и началось более активное изучение заболевания, но даже на сегодняшний день мало специалистов в полной мере владеют информацией о признаках болезни, хотя ее понимание продвинулось вперед за последние годы.

Болезнь Шегрена (аутоиммунный эпителиит) - хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает железы внешней секреции (слюнные, слезные, потовые, железы органов дыхания, желудочно-кишечной системы), что в дальнейшем приводит к нарушению их функции (сухости), а также общему воспалению в организме.

Сухость должна быть именно постоянной на протяжении, как минимум, трех месяцев, а не только утром после сочной жареной хрустящей курочки в бочонке.

Помимо поражения желез, нередки и системные проявления (у 70% пациентов):

• усталость;

• мышечно-суставные боли в виде артралгии/артрита и/или миозита.

Артралгии (боли в суставах без признаков воспаления) встречаются часто - до 75% пациентов.

Артрит (воспаление сустава) примерно у 18% (по другим данным, до 30%) может быть как симметричным, так и односторонним. В большинстве случаев не приводит к тяжелым деструкциям и не коррелирует с другими признаками болезни. У части пациентов очень похож на ревматоидный артрит (симметричные боли и припухлость суставов кистей/стоп).

Миозит - мышечная слабость была обнаружена только у 1,28% наблюдаемых пациентов (данные из этого исследования). Почти у половины этой небольшой группы (41,1%) была миалгия, у 76,4% наблюдалось повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), а аномальная ЭМГ (электромиография) была обнаружена у 13 из 14 обследованных (92,8%). Из 13 человек, которым была проведена биопсия мышц, у 6 были обнаружены гистологические признаки миозита, что дает частоту гистологически подтвержденного миозита всего 0,45%.

(случай из клинического примера)

• поражение кожи: изменения вследствие сухости - истонченная, с зудом, трещинами;

изменения вследствие кожного васкулита (воспаление сосудов) - пальпируемые красные пятна.

• нарушения системы крови: снижение количества эритроцитов в виде анемии легкой степени из-за хронического воспаления либо в виде тяжелой красноклеточной аплазии;

(случай из клинического примера)

снижение количества лейкоцитов за счет нейтрофилов или лимфоцитов может быть от легкой до тяжелой (агранулоцитоз),

снижение количества тромбоцитов - от легкой степени до тяжелой.

• поражение нервной системы в виде периферической нейропатии (покалывание, онемение, жжение, боль), встречается у 15% больных и часто предшествует постановке диагноза.

• поражение легких: кашель 40-60%, одышка 30-40%,

Исключаем на КТ органов грудной клетки интерстициальное поражение легких (чаще встречается паттерн - неспецифическая интерстициальная пневмония (в 45%), но есть особый вариант - лимфоидная интерстициальная пневмония - встречается реже, но если нашли, с большой долей вероятности это будет болезнь Шегрена (попадается в 4-15%, но типично для БШ).

Также возможна патология дыхательных путей (бронхиолит, бронхиты и т.д.)

- поражение ЖКТ - диспепсия (тяжесть и боль верхней половины живота), дисфагия (нарушение глотания), тошнота;

Стоит помнить про первичный билиарный холангит - хроническое аутоиммунное заболевание печени, при котором иммунная система постепенно разрушает мелкие желчные протоки внутри печени, что приводит к накоплению желчи, воспалению и, со временем, к фиброзу и циррозу (более вероятно, сочетанное с БШ заболевание), присутствуют АТ к AMA M2.

• поражение сердца - миокардит, перикардит, легочная гипертензия.

• поражение почек: интерстициальный нефрит (в 5%), еще реже гломерулонефрит.

• лимфома (непрерывная стимуляция эпителия желез В-клетками может привести к развитию лимфомы, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистой оболочки).

  8,7-кратный риск развития лимфомы по сравнению со здоровыми людьми.

  Общая онкологическая заболеваемость: риск 2,17%.

Повышается риск развития лимфомы при:
криоглобулинемии, длительном увеличением слюнных желез, высоком РФ, низком С4, повышение IgM.

У 15% пациентов болезнь Шегрена протекает с тяжелыми системными проявлениями.

Ранее было принято разделять болезнь и синдром Шегрена.

Болезнью Шегрена считалось первичное заболевание с характерной клиникой и лабораторно-инструментальными данными.

А синдромом Шегрена называли ту же самую характерную клинику, но на фоне уже присутствовавшего аутоиммунного заболевания (ревматоидного артрита, системной красной волчанки и др.), т.е. расценивали как вторичный процесс.

В 2023 году н.э. Рим вновь собрал больших умов и подход к диагнозу пересмотрели (на Международном Римском консенсусе) - больше нет вторичной формы: если БШ протекает на фоне какого-либо еще аутоиммунного заболевания, то это две разные болезни, так судьба-злодейка распорядилась.

Были предложения назвать болезнь патофизиологически - “Аутоиммунный эпителиит”, но идея не встретила достаточной поддержки, хотя здравое зерно в этом есть.

Распространенность болезни Шегрена выше, чем принято думать - почетное второе место после ревматоидного артрита (от 0,06% в мире по одним источникам и от 0,1 до 3% по другим (правда, среди испанцев).

Женский пол преобладает 9:1.

Заболевание может развиться практически в любом возрасте, но пик приходится на 50 лет.

Как развивается болезнь?

“Заболевание развивается в результате сложного взаимодействия генетической предрасположенности (врожденного иммунитета) и факторов внешней среды (приобретенного иммунитета)” - общие фразы, которыми можно объяснить почти любую аутоиммунную хворь. Но все они почему-то протекают по-разному.

Что известно про болезнь Шегрена?

Генетика:

- главный комплекс гистосовместимости (MHC) - расположен на коротком плече 6-й хромосомы, отвечает за синтез белков, расположенный на поверхности практически всех клеток, благодаря которым иммунная система считывает информацию и разделяет “угодных” и “неугодных”.

При БШ важную роль играет MHC II класса - HLA-DQB1 - презентует антигены CD4+ (T-хелперам), которые активируют иммунные клетки.

Справедливости ради, HLA-DQB1 участвует при целом списке аутоиммунных заболеваний от сахарного диабета 1 типа до рассеянного склероза и системной красной волчанки.

- Гены вне MHC: IRF5-TNPO3, STAT4 и IL12A.

Эти гены также могут вызвать нарушение работы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Эпигенетика - способ контролировать работу генов без изменения генетической последовательности. В отличие от мутации эпигенетические изменения могут меняться в течение жизни - “включая” и “выключая” гены, позволяя сразу подстраиваться под изменения в жизни.

“Изучение эпигенетики шаг в сторону персонифицированной медицины, медицины, которая позволит подобрать лечение и предсказать ответ на терапию индивидуально в каждом случае”.

При болезни Шегрена эпигенетические изменения проявляются в виде снижения метилирования клеток, которые управляют интерфероном 1 типа. Это группа белков, которые в том числе активируют иммунные механизмы, потеря контроля приводит к постоянному активному воспалению (Т-лимфоциты инфильтрируют железы выделяя провоспалительные цитокины - интерферон-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-6, что приводит к повреждению тканей).

Ключевой ген здесь IFI44L - интерферон-индуцированный белок 44-подобный - это ген, который кодирует белок, относящийся к семейству интерферон-стимулируемых генов (ISG). Его основная функция связана с врожденным иммунным ответом.

Также изменения выражаются в гипометилировании генов ответственных за В-клетки в железах внешней секреции, из-за чего возрастает рост доли В-клеток в железах, а сами В-клетки отвечают за выработку антител, поэтому при БШ их может быть много: анти-Ro (-SSA), анти-La (-SSB) (встречаются у 50-70% пациентов), ревматоидный фактор. Иногда их можно обнаружить до начала клинических проявлений.

Также В- и Т-клетки являются источником фактора активации В-клеток (BAFF или BLyS) - цитокин, который обеспечивает выживание, созревание и активацию B-лимфоцитов, когда он в избытке, те клетки, которые должны были погибнуть, потому что стали реагировать на свои антигены - выживают.

Таким образом, эпителиальные клетки слюнных желез поражаются не только в результате системного воспалительного процесса, но и сами являются источником воспаления выделяющими провоспалительные цитокины.

Изучается влияние в механизме развития болезни Шегрена стимулятора генов интерферона (STING) - это мембранный белок эндоплазматического ретикулума, который активирует синтез интерферона типа I и секрецию провоспалительных медиаторов.

В перспективе влияние на STING - новые возможности лечения.

Как поставить диагноз? Диагноз ставится при сочетании:

• клинических признаков - сухость глаз, подтвержденная офтальмологическими тестами (тест Ширмера - полоска за нижним веком, через 5 минут измеряем скупость слез, положительный критерий - менее 5 мм),

- окрашивании тканей глаза (офтальмологическая шкала Ван Бийстервельда - используют бенгальский розовый краситель для окрашивания аномальных участков роговицы и конъюнктивы);

определении скорости слюноотделения

развлечение на вечер, возьмите чашку и в течение 5 минут сплевывайте слюну (в чашку), ведите себя при этом совершенно естественно, но ни с кем не разговаривайте, собранную слюну измерьте в мл (например, шприцом или мерной колбой в зависимости от предпочтений), если получилось 0,5 мл и менее (менее 0,1 мл в мин), то вы заработали один балл в игре “поставь себе диагноз БШ”.

Если какой-либо из офтальмологических тестов оказался положительным, прибавьте еще 1 балл.

Играем по правилам классификационных критериев постановки диагноза EULAR/ACR 2016.

УЗИ слюнных желез - недорогой, доступный и безопасный метод исследования, который помогает оценить размеры, структуры и контуры желез, а также окружающих лимфатических узлов, что в совокупности дает немало полезной информации.

Чувствительность УЗИ составляет 80% при специфичности 90%.

ПЭТ КТ, МРТ - не используются в рутинной практике, только в отдельных частных случаях.

(УЗИ, ПЭТ, МРТ не входят в критерии постановки диагноза, баллы не засчитываются).

- иммунологических данных - анти-Ro (SSA) антитела (входят в критерии - 3 балла),

анти-La (SSB) антитела (не входят в критерии).

Какие еще лабораторные показатели рекомендуют смотреть при болезни Шегрена, но они не входят в актуальные критерии?

- Ревматоидный фактор - встречается в 48,6%. РФ IgA обладает более высокой чувствительностью, чем РФ IgM или IgG (72% против 61% против 51%).

- ANA (АНФ) Антинуклеарные антитела - антитела к компонентам ядра клеток - скрининговый тест на широкий список аутоиммунных заболеваний.

При болезни Шегрена чувствительность 58–85%; специфичность 50–97%.

- ENA - антитела к конкретным растворимым белкам ядра и цитоплазмы (например, Sm, SS-A, SS-B, Scl-70, Jo-1).

При БШ чувствительность ENA 89–92%; специфичность 71–77%

- Есть еще ряд антител, но они пока не имеют большой ценности -

антитела к альфа-фодрину, SP1, антитела к слюнному белку; CA6, антитела к карбоангидразе VI; PSP, антитела к околоушному секреторному белку

- Система комплемента С3, С4 - часть врожденной иммунной системы, которая последовательно активируется для уничтожения патогенов и удаление иммунных комплексов. Нас, в частности, интересуют компоненты С3, С4 - фиксация снижения ниже референса, говорит об избыточном потреблении, следовательно, об активном воспалительном процессе (может являться одним из предикторов развития лимфом).

- гистологических признаков - биопсия малой слюнной железы, оцениваем лимфоцитарные очаги (содержащих ≥50 лимфоцитов) на 4 мм². железистой ткани (входит в критерии - 3 балла).

Чувствительность 80–92% и специфичность 88–97%.

Биопсия околоушной железы — чувствительность 78%; специфичность 86%

Если результаты иммунологического исследования и УЗИ слюнных желез совместимы (например, оба отрицательные или оба положительные), то биопсия имеет небольшую дополнительную ценность.

- субъективные симптомы (сухость глаз и/или рта).

Нужно подчеркнуть, что иногда пациент может не жаловаться на сухость, хотя есть объективные признаки, вероятно, вследствие нарушения чувствительности из-за прогрессирующего процесса. Либо из-за особенности экзокринных желез, которые обладают значительным функциональным резервом и раннее повреждение органов может предшествовать развитию симптомов сухости.

От чего еще может быть сухость слизистых?

прием антихолинергических препаратов: антигистаминные 1-го поколения (супрастин, димедрол, донормил), антидепрессанты (амитриптилин), нейролептики (аминазин), спазмолитики (платифиллин), бронходилататоры (ипратропия бромид, тиотропия бромид), противопаркинсонические средства и др.

Итого, если вы набрали от 4 баллов и более, то стоит посмотреть ближайшую запись к ревматологу. Но пока не делать резких поворотов в жизни, потому что классификационные критерии не диагностические, служат больше для научных исследований, а не сурового амбулаторного приема.

Лечение

В лечении болезни Шегрена существуют определенные трудности, потому что пока нет препаратов, которые бы меняли течение заболевания (в отличие от большинства других ревматических болезней), поэтому подходы в терапии большей частью симптоматические.

Сухость глаз.

Ситуации, усиливающие сухость глаз: сухой кондиционированный воздух, сигаретный и кальянный дым, длительная зрительная (особенно компьютерная) нагрузка, мелодрамы про гадалок.

Влажность на рабочем месте желательно поддерживать в пределах от 40% до 70%.

Задача терапии в устранении дефицита слезной жидкости, а также в лечении любого поверхностного воспаления.

- Увлажняющие глазные капли улучшают симптомы сухого глаза в течение месяца регулярного использования.

Ни один из заменителей слез не является явно превосходящим другие. Лучше использовать без консервантов для минимизации местной токсичности.

- Стероидные глазные капли могут использоваться кратковременно при длительном стойком воспалении под наблюдением офтальмолога. Длительность не более двух недель. Если дольше, повышается риск глаукомы, катаракты, а также реактивации вируса простого герпеса.

- Иммуномодулирующие глазные капли:

циклоспорин (глазные капли) - наиболее изученное и применяемое средство для лечения сухого синдрома - подавляет миграцию иммунных клеток, активацию Т-клеток и, следовательно, высвобождение провоспалительных цитокинов.

(назначают офтальмологи в случае тяжелой стойкой сухости глаз) - эффект ожидаем через несколько недель применения.

такролимус (глазные капли) - препарат второй линии, показывает сравнимую эффективность с циклоспорином.

Существуют еще ряд капель показавших эффективность в исследованиях, но их нет на рынке в РФ (Ребамипид, Лифитеграст, Диквафосол).

- Пилокарпин в таблетках иногда применяют для стимуляции секреции желез в организме (если железы еще функционируют). Закономерный эффект - другие железы тоже избыточно функционируют.

Системное лечение пилокарпинов не одобрено в терапии синдрома сухого глаза

- Белимумаб, ингибиторы-ФНО-альфа не показали улучшений при сухости глаз.

- Ритуксимаб слабое влияние на улучшение функции слезной железы.

- Искалимаб - моноклональное антитело против CD40 было протестировано на 41 пациенте с болезнью Шегрена, результаты обнадеживают, но клиническое исследование еще не закончено.

- Эпратузумаб - гуманизированное моноклональное антитело против CD22 - в исследованиях наблюдалось улучшение, но это пока в рамках эксперимента.

Сухость во рту

Только симптоматическое облегчение в качестве заменителей слюны (например на основе оксигенированного глицеринтриэстера).

Использование фторсодержащих зубных паст показало большую эффективность в профилактике кариеса, чем зубные пасты без фтора

Сухость влагалища.

негормональные вагинальные увлажняющие средства.

Системные внежелезистые проявления.

- Гидроксихлорохин.

Показал некоторую эффективность в улучшении симптомов со стороны полости рта, увеличении скорости нестимулированного слюноотделения, снижении показателей воспаления и иммуноглобулинов, но не показал улучшения в рамках синдрома сухого глаза.

При приеме гидроксихлорохина была отмечена более низкая распространенность артрита, усталости, кожных высыпаний, синдрома Рейно, гипергаммаглобулинемии и меньшее повреждение внутренних органов.

У пациентов со значительной усталостью и системными симптомами следует рассмотреть возможность пробного лечения гидроксихлорохином в течение 6–12 месяцев.

Рекомендации BSR (Британское общество ревматологов), 2023.

Рассмотреть возможность применения гидроксихлорохина у некоторых пациентов с частыми эпизодами боли в суставах, но не для лечения сухости слизистых оболочек.

Рекомендации EULAR (Европейская лига ревматологов), 2019

- Глюкокортикостероиды.

Могут применяться кратковременно по определенным показаниям, но их не следует назначать рутинно.

В целом нет убедительных доказательств их пользы.

Другие иммунодепрессанты.

- Метотрексат.

Рекомендуют использование метотрексата при заболеваниях суставов, связанных с болезнью Шегрена (BSR, 2023)

- Азатиоприн.

Только в тех случаях, когда другие стратегии лечения оказались неэффективными или когда требуется стероидсберегающий эффект (BSR, 2023).

- Микофенолата мофетил.

При приеме микофенолата мофетила отмечалось значительное снижение гипергаммаглобулинемии и повышение уровня комплемента, но незначительное влияние на железистые проявления.

Показано использование микофенолата при агранулоцитозе, связанном с болезнью Шегрена и интерстициальном заболевании легких (BSR, 2023)

- Лефлуномид.

Показал некоторую клиническую пользу со снижением показателей активности.

BSR, 2023: Обычные иммуносупрессивные препараты обычно не рекомендуются для применения при БШ вне лечения конкретных системных осложнений.

EULAR, 2019: В целом, использование БПВП не подтверждается крупными рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями ( РКИ ).

Ой, забыл упомянуть про хлорамбуцил, где же про него написано…

А нигде, нет ни строчки в современных рекомендациях, забудьте.

(К сожалению, до сих пор еще встречаю его в назначениях докторов).

ГИБП.

- Ритуксимаб.

Имеются некоторые слабые доказательства улучшения функции слезных желез, в целом не было доказательств улучшения сухости во рту, усталости или качества жизни и недостаточно доказательств для поддержки рутинного применения. Однако есть некоторые доказательства того, что он может играть роль у пациентов со специфическими органными проявлениями, включая интерстициальное поражение легких.

Рекомендуется использовать ритуксимаб в случаях, когда традиционные методы лечения, включая иммуномодуляторы, оказались недостаточными. Особенно в случае васкулита, выраженного отека околоушной железы (улучшение эхоструктуры паренхимы околоушной железы у 50 % на 24-й неделе), артрита, заболевания легких и периферической нейропатии.

- Абатацепт

Доказательства эффективности абатацепта остаются неубедительными и необходимы дополнительные исследования, прежде чем абатацепт можно будет рекомендовать для рутинного применения.

- Анакинра

Существенной пользы не выявлено.

- Ингибиторы ФНО альфа

Не рекомендуется использование ингибиторов ФНО-альфа в качестве лечения БШ.

- Ианалумаб

Моноклональное антитело, которое одновременно истощает B-клетки и блокирует рецептор BAFF, тем самым потенциально обходя усиленный ответ BAFF, наблюдаемый после истощения B-клеток с помощью других препаратов, таких как ритуксимаб.

Исследование II фазы в небольшой когорте продемонстрировало значительное и устойчивое истощение B-клеток с некоторым клиническим эффектом. Последующее многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное контролируемое исследование подтвердило клиническую эффективность и безопасность.

На сегодняшний день препарат еще не получил официальную регистрацию, но показывает хорошие перспективы, возможно, станет первым таргетным препаратом для лечения болезни Шегрена.

- Искалимаб.

Полностью гуманизированное моноклональное антитело против CD40.

В плацебо-контролируемом рандомизированном контролируемом исследовании II фазы с участием 44 человек было показано, что искалимаб безопасен и хорошо переносится, продемонстрировано значительное снижение системной активности.

Повторю, клиническое исследование еще не закончено.

- Дазодалибеп,

Антагонист CD40L, продемонстрировал значительную пользу для пациентов с болезнью Шегрена в крупном исследовании, со снижением активности заболевания в группе с высокой системной активностью, а также снижением симптомов у пациентов с низкой системной активностью, но высокой выраженностью симптомов сухости, усталости и боли.

Клиническое исследование еще не закончено.

Иммуноглобулины

Показанием к введению внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) являются сенсомоторная и неатаксическая сенсорная нейропатия, связанная с БШ

Иммуноглобулиновая терапия также успешно применялась при рефрактерном миозите, связанном с БШ, не поддающемся традиционному лечению.

Колхицин

Существуют описания случаев успешного лечения гипергаммаглобулинемической пурпуры, связанной с БШ, некриоглобулинемического васкулита, гранулематозного панникулита и перикардита колхицином. В целом он безопасен и обычно хорошо переносится.

В перспективе есть еще 32 новых препарата, которые в настоящее время зарегистрированы и находятся на стадии исследования в клинических испытаниях для лечения болезни Шегрена.

Обсуждаются возможности CAR-T терапии в лечении БШ, есть случай лечения пациента с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. CAR-T также вызвала частичную ремиссию болезни Шегрена.

Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста.

Источники:

1. https://academic.oup.com/rheumatology/article/64/2/409/76459...

2. https://ard.bmj.com/content/79/1/3

3. https://www.nature.com/articles/s41584-024-01135-3

4. https://www.elsevier.es/en-revista-medicina-clinica-english-edition--462-articulo-sjogren-syndrome-S2387020623000372

5. https://www.surveyophthalmol.com/article/S0039-6257(19)30283-8/fulltext

6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10087501/

7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31696913/

8. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8081003/

9. https://www.clinexprheumatol.org/abstract.asp?a=3010

10. https://sjogrens.org/

11. https://research.rug.nl/en/publications/2023-international-rome-consensus-for-the-nomenclature-of-sj%C3%B6gren/

12. https://www.ovid.com/journals/rheml/abstract/00126062-200501000-00016~hypocomplementaemia-as-an-immunological-marker-of-morbidity?redirectionsource=fulltextview

13. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152169422500052X?via%3Dihub

14. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S095279152600049X?via%3Dihub

15. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12497855/

16. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/diffuse-large-b-cell-lymphoma

17. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0952791526000208?via=ihub

18. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841125001660?via%3Dihub

19. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0952791525001797?via%3Dihub

---

ТГ.

МАКС

-эритроциты - снижены: 2,7*10^12/л,

-тромбоциты - норма,

-лейкоциты - норма,

-СОЭ - норма,

-СРБ - норма,

-РФ - норма,

-КФК - норма,

-АЛТ - норма,

-АСТ - норма,

-АНФ на НEp2 клетках - повышен, более чем в 30 раз: 1:5120,

-Белковые фракции - повышение уровня гамма-глобулинов - 24 г/л,

-Комплемент С3 - норма,

-Комплемент С4 - норма,

-Иммуноглобулины - повышение уровня IgG - 24 г/л.

СЛУЧАЙ 2.

Девушка, 37 лет.

Жалобы: постоянная сухость во рту и глазах, слабость, утомляемость, боли в голеностопном суставе.

История: с прошлого года появление сухости во рту, затем боли в левом голеностопном суставе. При лабораторном исследовании - повышение маркеров воспаления (СОЭ), при осмотре увеличение лимфатических узлов. Консультирована терапевтом. онкологом, профильная патология не обнажена, направляют к ревматологу для исключения системного заболевания соединительной ткани.

Дообследование:

-гемоглобин - норма,

-эритроциты - норма,

-тромбоциты - норма,

лейкоциты - норма,

-СОЭ - повышена 60 мм/ч,

-СРБ - норма,

-РФ - повышен, более чем в 15 раз - 371 МЕ/мл,

-КФК - норма,

-АЛТ - норма,

-АСТ - норма,

-АНФ на НEp2 клетках - повышен, более чем в 30 раз -  1:5120,

-Белковые фракции - повышение уровня гамма-глобулинов - 24 г/л,

-Комплемент С3 - норма,

-Комплемент С4 - норма,

-Иммуноглобулины - умеренно повышены IgG, IgA.

СЛУЧАЙ 3.

Девушка 65 лет.

Жалобы: трехэпапное изменение окраски кожи кистей (белый-синий-красный) при изменении температурных условий; онемение пальцев кистей.

слабость в мышцах ног при подъеме по лестнице.

История: 3 года назад появление изменений окраски кожи, слабости в мышцах.

2 года назад изменения в лабораторных показателях (повышение АЛТ, АСТ, КФК). Консультирована гастроэнтерологом, подозревался аутоиммунный гепатит, проведена биопсия печени, специфические изменения не подтверждены. Гастроэнтеролог направляет к ревматологу для исключения системного заболевания соединительной ткани.

Дообследование:

-гемоглобин - норма,

-эритроциты - норма,

-тромбоциты - норма,

-лейкоциты - норма,

-СОЭ - повышен, 30 мм/ч,

-СРБ - норма,

-РФ - норма,

-КФК - повышен, более 2000 Ед/л,

-АЛТ - повышен в 1,5 раза - 65 Ед/л,

-АСТ - повышен в 1,5 раза - 80 Ед/л,

-АНФ на НЕ2 клетках - повышен в 4 раза - 1:640,

-Белковые фракции - повышение гамма-глобулинов - 17 г/л (норма до 15),

-Комплемент С3 - норма,

-Комплемент С4 - норма,

-Иммуноглобулины - невыраженно повышены IgG, IgA.

У всех выставлен один диагноз, какой ?

(умышленно упустил один лабораторный показатель повышенный у всех трех пациентов)

Продолжение в следующих постах.

Ладно, шучу, всем трем пациенткам выставлен диагноз “Болезнь Шегрена”, все три набрали достаточно баллов по классификационным критериям EULAR/ACR: у всех трех выявлены высокопозитивные антитела к Анти-SSA (именно они были упущены в описании примеров), в одном случае выполнена биопсия слюнной железы, в остальных были типичные изменения на УЗИ и положительные тесты на сухость глаз/ротовой полости. Это несмотря на то, что четкие жалобы на сухость слизистых предъявляла только одна пациентка, в других случаях акцент был на других внежелезистых проявлениях. Подробнее про болезнь Шегрена поговорим в будущих материалах, тут есть в чем разобраться.

Обсуждение было здесь: тг, мах

Проснувшись утром, некоторые люди замечают, что пальцы рук плохо сгибаются, колени словно «не слушаются», а чтобы свободно двигаться, приходится несколько минут «расходиться». Многие считают это обычной усталостью, возрастными изменениями или последствиями физических нагрузок.

Однако утренняя скованность суставов – один из наиболее характерных симптомов воспалительных ревматологических заболеваний. Особенно важно обратить внимание на то, сколько времени сохраняется это состояние и сопровождается ли оно другими жалобами.

Что такое утренняя скованность суставов

Утренняя скованность – это ощущение ограниченной подвижности суставов после пробуждения.

Человек может отмечать, что:

• трудно согнуть или разогнуть пальцы;

• сложно встать с кровати из-за «непослушных» коленей;

• появляется ощущение, будто суставы «заржавели»;

• первые движения вызывают дискомфорт или боль.

Обычно по мере движения состояние постепенно улучшается.

Важно понимать, что сама по себе скованность –это не заболевание, а симптом, который помогает врачу определить возможную причину проблемы.

Когда утренняя скованность считается нормой

Иногда ощущение небольшой скованности действительно может возникать у здорового человека.

Например:

• после интенсивной физической нагрузки;

• после длительного пребывания в одной позе;

• при недостатке физической активности;

• после непривычной тренировки.

Как правило, такой дискомфорт проходит самостоятельно через несколько минут после начала движения и не повторяется ежедневно.

Если же скованность появляется практически каждое утро, становится продолжительнее или сопровождается болью и припухлостью суставов, необходима консультация специалиста.

Комментарий ревматолога Медведь Елены Эдуардовны:
«Для врача большое значение имеет не только наличие скованности, но и ее продолжительность. Этот симптом помогает определить дальнейшую тактику обследования и заподозрить воспалительное заболевание суставов еще до получения результатов анализов».

Почему суставы плохо двигаются именно утром

Во время сна человек практически не двигается.

Если в суставе уже развивается воспалительный процесс, за ночь в его тканях накапливаются воспалительные вещества и жидкость, которые ограничивают подвижность.

После того как человек начинает двигаться, кровообращение усиливается, мышцы активизируются, сустав постепенно «разрабатывается», и неприятные ощущения уменьшаются.

Именно поэтому пациенты часто говорят, что им необходимо «расходиться».

При каких заболеваниях возникает утренняя скованность

Продолжительная скованность, может быть, одним из первых проявлений различных ревматологических заболеваний.

Наиболее часто она встречается при:

Ревматоидном артрите

Одно из самых распространенных аутоиммунных заболеваний суставов.

Чаще всего поражаются мелкие суставы кистей и стоп, причем изменения обычно симметричны.

Помимо скованности могут появляться:

• припухлость суставов;

• болезненность при движении;

• быстрая утомляемость;

• общая слабость.

Псориатическом артрите

Заболевание развивается у части пациентов с псориазом, но иногда суставные симптомы возникают раньше кожных проявлений.

Для него характерны воспаление отдельных пальцев, боли в суставах и ограничение движений.

Болезни Бехтерева

Чаще развивается у молодых людей.

Основными симптомами становятся:

• скованность позвоночника по утрам;

• боль в пояснице;

• уменьшение подвижности спины;

• улучшение состояния после физической активности.

Остеоартрозе

При артрозе скованность обычно выражена значительно меньше и продолжается недолго.

Чаще пациентов беспокоит боль, возникающая при нагрузке на сустав.

Поэтому продолжительная утренняя скованность чаще заставляет врача задуматься именно о воспалительном процессе.

На что еще обратить внимание:

Не стоит оценивать только один симптом.

Поводом записаться к ревматологу становятся сочетания нескольких признаков:

• припухлость суставов;

• покраснение кожи над суставом;

• боль в состоянии покоя;

• ограничение движений;

• повышение температуры тела;

• необъяснимая усталость;

• повторяющиеся боли сразу в нескольких суставах.

Чем больше подобных симптомов появляется одновременно, тем важнее не откладывать обследование.

Какие обследования могут понадобиться:

Чтобы определить причину утренней скованности, врач проводит осмотр и оценивает состояние суставов.

При необходимости назначаются:

• общий анализ крови;

• биохимический анализ крови;

• показатели воспаления (СОЭ, С-реактивный белок);

• ревматоидный фактор;

• антитела к циклическому цитруллинированномупептиду (АЦЦП);

• иммунологические исследования;

• рентгенография;

• УЗИ суставов;

• магнитно-резонансная томография (МРТ).

Перечень обследований всегда подбирается индивидуально, поскольку одинаковые симптомы могут иметь разные причины.

Комментарий ревматолога Медведь Елены Эдуардовны:
«Не существует одного универсального анализа, который подтвердит любое ревматологическое заболевание. Диагноз складывается из жалоб пациента, результатов осмотра и комплекса лабораторных и инструментальных исследований.»

Что делать, если суставы плохо двигаются после сна?

Если скованность возникает редко и быстро проходит после физической активности, достаточно наблюдать за своим состоянием.

Но если симптом повторяется регулярно, не стоит пытаться лечиться самостоятельно.

До консультации врача рекомендуется:

• сохранять умеренную двигательную активность;

• избегать чрезмерных нагрузок;

• не принимать сильнодействующие препараты без назначения специалиста;

• отмечать, сколько времени сохраняется скованность и какие суставы она затрагивает.

Эта информация поможет врачу быстрее установить возможную причину заболевания.

Заключение

Утренняя скованность суставов – это важный диагностический симптом, который нельзя списывать только на возраст или усталость. Если ощущение повторяется ежедневно, сопровождается болью, припухлостью или ограничением движений, важно не откладывать обследование.

Современные методы диагностики позволяют выявлять многие ревматологические заболевания на ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно. При появлении подобных симптомов стоит обратиться на прием к ревматологу, чтобы определить причину скованности и подобрать необходимую терапию.

Боль в суставах многие считают естественным следствием возраста, физических нагрузок или перемены погоды. Кто-то годами принимает обезболивающие препараты, использует согревающие мази или народные методы, откладывая визит к врачу. Однако в ряде случаев такая тактика приводит к необратимым изменениям в суставах и снижению качества жизни.

Если боль появляется регулярно, сопровождается скованностью по утрам, припухлостью или ограничением движений, важно выяснить ее причину. Многие ревматологические заболевания эффективно контролируются на ранних стадиях, поэтому своевременное обращение к специалисту играет ключевую роль.

Почему возникает боль в суставах

Сустав – сложная система, в которую входят кости, хрящи, связки, мышцы и суставная оболочка. Боль может появляться по разным причинам:

• воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, болезнь Бехтерева);

• дегенеративные изменения при остеоартрозе;

• подагра;

• аутоиммунные заболевания соединительной ткани;

• последствия травм;

• инфекционные процессы.

Самостоятельно определить причину практически невозможно. Даже одинаковые симптомы могут говорить о совершенно разных заболеваниях, требующих разного лечения.

Комментарий ревматолога Медведь Елены Эдуардовны:

Пациенты часто приходят уже спустя несколько месяцев или даже лет после появления первых симптомов. За это время заболевание может перейти в более тяжелую стадию. При боли в суставах важно не просто снять симптом, а понять, почему он возник.

Почему обезболивающие не решают проблему

Нестероидные противовоспалительные препараты действительно уменьшают боль и воспаление. После таблетки человеку становится легче, поэтому возникает ощущение, что проблема исчезла.

На самом деле большинство обезболивающих не влияет на причину заболевания.

Если сустав продолжает разрушаться, изменения могут происходить даже тогда, когда человек практически не чувствует боли.

Именно поэтому длительный самостоятельный прием обезболивающих без обследования может привести к поздней диагностике заболевания.

Что происходит, если не лечить воспаление суставов

Многие ревматологические заболевания имеют хроническое течение. Без правильно подобранной терапии воспалительный процесс продолжается ежедневно.

Разрушение суставного хряща

Постоянное воспаление постепенно повреждает суставной хрящ.

Со временем поверхность сустава становится неровной, появляются боли при движении, снижается объем движений.

На поздних стадиях может потребоваться хирургическое лечение.

Деформация суставов

При ревматоидном артрите и некоторых других заболеваниях воспаление способно привести к стойкой деформации кистей, стоп, локтевых и коленных суставов.

Такие изменения зачастую уже невозможно полностью восстановить.

Ограничение подвижности

Человек начинает меньше двигаться из-за боли.

Постепенно снижается мышечная сила, ухудшается работа связок, появляется ощущение постоянной скованности.

Даже простые бытовые действия становятся затруднительными.

Поражение внутренних органов

Некоторые ревматологические заболевания затрагивают не только суставы.

Воспалительный процесс может распространяться на:

• сердце;

• легкие;

• почки;

• сосуды;

• глаза.

Поэтому современные ревматологи рассматривают такие заболевания как системные, а не только суставные.

Комментарий ревматолога Медведь Елены Эдуардовны:

Ревматологические заболевания – это не только боль в суставах. Многие из них способны поражать внутренние органы. Чем раньше начинается лечение, тем выше вероятность сохранить качество жизни пациента.

Почему важно начать лечение как можно раньше

В современной ревматологии существует понятие «окно возможностей».

Это первые месяцы после появления симптомов, когда правильно подобранная терапия позволяет максимально замедлить развитие заболевания.

Раннее лечение помогает:

• уменьшить воспаление;

• предотвратить разрушение суставов;

• сохранить подвижность;

• избежать инвалидизации;

• поддерживать привычный образ жизни.

Именно поэтому специалисты рекомендуют не ждать, пока боль станет сильной или постоянной.

Когда необходимо обратиться к ревматологу

Не откладывайте консультацию, если:

• боль сохраняется более нескольких недель;

• суставы опухают или краснеют;

• появилась утренняя скованность продолжительностью более 30 минут;

• боль возникает сразу в нескольких суставах;

• появились ограничения движений;

• обезболивающие помогают лишь временно;

• есть семейная история ревматологических заболеваний.

Эти симптомы требуют обследования и профессиональной оценки.

Как проходит диагностика

Во время консультации ревматолог собирает подробный анамнез, оценивает характер боли, проводит осмотр суставов и при необходимости назначает дополнительные исследования.

В зависимости от клинической ситуации могут потребоваться:

• общий и биохимический анализ крови;

• показатели воспаления (СОЭ, С-реактивный белок);

• ревматоидный фактор;

• антитела к циклическому цитруллинированномупептиду (АЦЦП);

• исследование уровня мочевой кислоты;

• иммунологические анализы;

• рентгенография;

• УЗИ суставов;

• МРТ.

Только комплексная диагностика позволяет установить точный диагноз и подобрать эффективное лечение.

Можно ли предотвратить осложнения

Во многих случаях – да.

Современная ревматология располагает эффективными методами лечения, позволяющими контролировать воспаление и значительно замедлять прогрессирование заболевания.

Для этого важно:

• не заниматься самолечением;

• своевременно обращаться к врачу;

• соблюдать назначенную терапию;

• регулярно проходить контрольные осмотры;

• поддерживать умеренную физическую активность;

• контролировать массу тела.

Заключение

Боль в суставах – это не симптом, который стоит игнорировать или годами заглушать обезболивающими препаратами. За ней могут скрываться заболевания, которые постепенно приводят к разрушению суставов и поражению внутренних органов.

Чем раньше будет установлена причина боли и начато лечение, тем выше шансы сохранить подвижность суставов, избежать осложнений и продолжать привычный образ жизни.

Если боль в суставах повторяется, сопровождается припухлостью, скованностью или ограничением движений, стоит обратиться на прием к ревматологу для диагностики и подбора лечения.