Серия «Биомедицина»

Изображение зрительных путей, полученное на основе данных функциональной магнитно-резонансной томографии. Изображение создано группой нейровизуализации и информатики Марка и Мэри Стивенс.

Обратите внимание: Данный текст не является клинической рекомендацией по пересадке глаз как методу восстановления зрения. На сегодняшний день все описанные подходы остаются сугубо экспериментальными и ограничены исследованиями на лабораторных животных. Надеюсь, после прочтения этого текста вам станет понятно, почему.

При создании этого текста генеративный AI использовался исключительно для проверки орфографии и пунктуации, но не генерации текста этой статьи или её части.

Пообщаться со мной в телеграм можно здесь: https://t.me/Dr_Hann1bal

Двадцать пять лет назад мой научный руководитель по офтальмологии и офтальмохирургии сказал о пересадке глаза следующее: «Это всё равно, что связать телефонный кабель с бельевой верёвкой и надеяться услышать в трубке голос», — имея в виду, что физическое соединение тканей возможно, но функциональное восстановление — нет.

Мне не нравилась окончательность этого суждения, многие вещи которые ещё недавно считались невоможными сейчас являются частью нашей повседневной реальности, антибиотики, лечение диабета, пересадка сердца и конечностей, пересадка лёгких, генная терапия, пересадка роговицы, синтетическая роговица, к которой я приложил несколько лет своей жизни.

Примерно в то же время активно обсуждалась операция врача Эрнста Мулдашева — в 2000 году в Уфе он якобы пытался пересадить человеческий глаз и даже заявлял о частичном восстановлении зрения. При всём уважении к его хирургическому таланту и десятителетиям клинической работы, серьёзно воспринимать человека, который с говорил вещи вроде «Я намотал на свои руки энергию Города Богов», мне всегда было трудно.

Эрнст Мулдашев.

Если разобраться, что именно он сделал, становится ясно: речь шла о так называемой «пересадке глаза с помощью технологии аллоплант». На деле это вовсе не о пересадке целого глаза, а имплантация человеческой трупной твёрдой мозговой оболочки ретробульбарно, в область зрительного нерва. Этот материал содержит нейротрофические факторы (такие как CNTF и BDNF) и вызывает контролируемое воспаление. Коллагеновые волокна стимулируют рост сосудов и улучшают кровообращение, что в некоторых случаях может давать функциональное улучшение при дегенеративных заболеваниях сетчатки.

В своё время я сам заготавливал этот самый аллоплант, отдирая мозговую оболочку из черепов свежих трупов после вскрытия. Да, «аллоплант» звучит гораздо лучше, чем «Мы пересадим вам трупную мозговую оболочку», и забор посмертного материала до сих пор остаётся довольно высоко в списке моих самых неприятных воспоминаний. Какое-то время оно даже занимало первое место, но жизнь умеет удивлять, так что последние лет двенадцать эти воспоминания несколько сдали позиции.

В принципе это были прогрессивные методики для России 90х с ограниченной доступностью биоматериалов ощиченных человеческих белков или тем более клеточной культуры и в этом его работа действительно давала определённый клинический успех. Сейчас синтетические коллагеновые губки с нейротрофическими факторами роста гораздо доступнее, безопаснее для пациентов и дают намного больший эффект. Например Мулдашев совершенно не учитывал и не тестировал на Прионные заболевания, которые в данном случае являлись потенциальной и очень серьёзной проблемой.

Впрочем если покопаться в литературе на русском языке аллоплантом Мулдашев называл самые разные вещи в том числе амниотическую мебрану, и введение стабилизированных на аллопланте антибиотиков. Вообще слово аллоплант это сокращение о слова Аллотрансплантация — пересадка органов или тканей между генетически различающимися организмами одного вида (например от человека к человеку).

Мне иногда кажется, Мулдашев при всём его очевидном таланте, испытывал определённые иллюзии относительно своей работы, рассматривая её через призму скорее спиритуального, чем строго научного подхода.

Так или иначе функциональная пересадка глаза с восстановлением зрения — одна из краеугольных проблем современной офтальмологии и нейробиологии. Мы не видим свет напрямую, не видим мы и картинку. Раньше я разбирал Зрение и нейронные сети – как мы на самом деле видим мир, показывая, что реальный поток визуальных данных от глаз радикально отличается того, что мы привыкли называть зрением.

Гистологический срез сетчатки человеческого глаза. Справа выделена отдельная клетка фоторецептор с ярко зелёным внешним сегментом, в котором соддержится фоточувствительный белок родопсин.

Свет при этом в данном изображении поступает снизу вверх. И меня всегда поражало, что фоторецепторы — клетки, которые непосредственно реагируют на свет — находятся в самом глубоком слое, прикрытые несколькими уровнями других клеток, которые свет частично поглощают и рассеивают. В то же время ганглиарные клетки, которые вообще не воспринимают свет, идут первыми на оптическом пути. Это выглядит практически как инженерная ошибка: свет должен пройти через всю сетчатку, прежде чем достигнет клеток, которые его воспринимают.

Фоторецепторы сетчатки — палочки и колбочки — воспринимают разные длины волн и преобразуют их в электрические сигналы. Эти сигналы проходят через сложную сеть биполярных клеток и в конечном итоге кодируются ганглиарными клетками сетчатки. Именно их аксоны формируют зрительный нерв — единственный канал передачи визуальной информации из глаза в мозг.

На самом деле довольно просто продемонстрировать, что мы «видим» не свет как таковой, а электрическую активность нейронов. Если подать слабое электрическое напряжение на область кожи век или лица — например, с помощью обычного электростимулятора мышц TENS — человек может увидеть вспышки света, так называемые фосфены.

Обратите внимание: если вы решите проделать этот несложный эксперимент в домашних условиях, вы делаете это на свой страх и риск. В целом мышечные стимуляторы TENS для глаз считаются безопасными, однако я не могу отвечать за все модели и их настройки.

При этом никакого реального света в глаз не попадает, человек увидит фосфены в полной темноте и при полной потере фоторецепторов. При этом система зрительного восприятия активируется напрямую электрическим импульсом.

Это наблюдение когда-то породило большой оптимизм как раз в период развития телевиденья: если мозг реагирует на электрическую стимуляцию как на свет, значит, можно создать «бионический глаз» — камеру, которая будет преобразовывать изображение в электрические сигналы и передавать их напрямую в зрительную систему.

Но здесь начинается реальность, и она гораздо сложнее.

Электростимуляция, особенно на уровне сетчатки или зрительного нерва, активирует сразу большие популяции ганглиарных клеток. Вместо тонко организованного сигнала, который в норме формируется фоторецепторами и биполярными клетками, мозг получает грубый, плохо структурированный поток активности. В результате человек видит не изображение, а отдельные вспышки. Электростимуляция глаз на самом имеет ряд других полезных эффектов изучению которых я посвятил шесть лет своей жизни, но это история для другого раза.

Бионические глаза

Микроэлектродная матрица бионического глаза, пришпиливается к глазу через титановый гвоздик titanium retinal tack.

Графическое представление сетчатки с ярко выраженной дегенерацией фоторецепторов и волокон и схематическое изображение электродов бионического глаза.

Если доработать иллюстрацию гистологического среза в графическом редакторе и представить её с полной дегенерацией фоторецепторов, то электродная матрица фактически берёт на себя их функцию. Она преобразует визуальную информацию в электрические импульсы и передаёт их напрямую на оставшиеся нейроны сетчатки — в первую и ганглиарные клетки.

А вот так выглядит настоящая сетчатка и слой фоторецепторов у пациентов с далеко зашедшим пигментными ретинитом (справа) и нормальная сетчатка (слева). Front. Ophthalmol., 11 June 2025 Sec. Retina Volume 5 - 2025 | https://doi.org/10.3389/fopht.2025.1600283

В некотором смысле она частично заменяет не только фоторецепторы, но и ранние этапы обработки сигнала, которые в норме выполняются внутренними слоями сетчатки. Это типично для пациентов с пигментным ретинитом, наследственным заболевнием которое ведёт к ранней гибели фоторецепторов.

При этом система в целом состоит из имплантируемой части, устанавливаемой в сетчатку и череп, вычислительного блока и очков с камерой. Однако даже в лучших случаях речь идёт о крайне ограниченном разрешении — например, бионический глаз Argus II формирует изображение всего 6x10 пикселей. Это позволяет различать свет, движение и крупные объекты, но не полноценные образы.

Примерно так будет выглядеть логотип Пикабу через бионический глаз.

Хотя благодаря пластичности мозга пациенты демонстрируют удивительную зрительную адаптацию к такому низкому разрешению: ранее полностью слепой человек может ориентироваться в пространстве и даже читать, если текст подавать на матрицу в цифровом виде — например, в виде бегущей строки или показать в виде очень крупных букв.

Теоретическое ограничение таких бионических глаз — около 1000 (10×100) пикселей — связано с распространением сигналов от электродов матрицы на соседние нейроны. Тем не менее это может обеспечивать изображение, достаточно чёткое для чтения и работы с компьютером. Его мы пока не достигли в практическом исполнении, и поможет такой бонический глаз только небольшой категории пациентов с дегенерацией фоторецепторов, но сохранными остальными структурами глаза. По сути только небольшому число больных с пигментным ретинитом.

История Argus 2, на самом деле оказалась печальной и драматической, компания обанкротилась, а новый владелец был не заинтересован в продолжении этого направления деятельности и около 300 реципиентов остались с неработающими кибернетическими глазами, с массой электроники в их черепе и глазах которая больше не функционировала и которую очень дорого и сложно убрать.

"Пока поезд несётся в тоннеле, на чип бионических глаз приходит обновление прошивки. Экран в вашей голове гаснет. Раньше вы были слепым человеком. Теперь вы слепой человек с глазами, которые больше не работают и массой бесполезной электроники в теле. И чтобы её удалить потребуются сотни тысяч долларов"
Драматизация на основе рассказа одного из пациентов Argus II.

Компания, кстати, отрицала, что специально отключила устройства — она лишь прекратила работу серверов обновлений и статистических данных, к которым некоторые версии прошивки бионических глаз регулярно обращались. Не найдя сервер по заданному адресу, устройства перестали функционировать.

Часть пациентов до сих пор пользуется системой Argus II, однако они лишены какой-либо технической поддержки — как программного обеспечения, так и ремонта устройств.

Увы, количество пациентов с пигментным ретинитом было слишком мало чтобы оправдывать дальнейшие вложения капитала. Эта история так же подняла серьёзные вопросы устаревания и прекращения поддержки имплантированного оборудования его как правило сложно или даже невозможно заменить.

Зрение как активность мозга в целом

Логичным шагом кажется пойти дальше — и стимулировать уже центральные структуры, прежде всего зрительную кору. И такие попытки действительно предпринимаются. Импланты, установленные в зрительной коре, способны вызывать фосфены — световые ощущения в определённых участках поля зрения, а также искажения формы объектов.

Но и здесь возникает та же фундаментальная проблема: мы не знаем, как закодировать сложное изображение в виде точного паттерна электрической активности, который мозг сможет интерпретировать как осмысленную картину мира.

Этот «код» не универсален — он индивидуален для каждого человека и формируется в процессе его собственного опыта. Другими словами нейронная сеть которая различает например круг в моём мозге и вашем представленна разными нейронными связями.

Более того зрение — это далеко не только функция одних глаз. Это работа почти всего мозга. Зрительный нерв - не просто провод, а огромный пучок из сотен тысяч отдельных волокон, и каждое из них несёт свой тип информации: контраст, движение, направление, цвет.

Гистологический срез зрительного нерва человека. Каждая округлая светлая точка на увеличенной вставке представляет собой отдельный аксон, отходящий от индивидуальной ганглиозной клетки. Масштаб — 500 мкм.

Эти сигналы поступают в перекрёст зрительных нервов — хиазму, где происходит частичное перекрещивание волокон: информация от носовых (медиальных) половин сетчатки переходит на противоположную сторону, тогда как височные (латеральные) волокна остаются на своей стороне.

В результате левая половина зрительного поля обоих глаз обрабатывается правым полушарием, а правая — левым.

Поэтому при поражении зрительных путей — например, при инсульте или кровоизлиянии — может выпадать половина поля зрения (гемианопсия), поскольку соответствующая информация просто не достигает зрительной коры.

Уже на ранних этапах обработки мозг начинает выделять движение, ориентацию, контраст и простейшие паттерны.

Затем информация достигает зрительной коры затылочной доли, где обработка становится всё сложнее: от линий и границ - к объектам, лицам, пространству и общему смыслу происходящего. Одни нейронные сети распознают лица, другие отслеживают движение, третьи помогают ориентироваться в пространстве.

Так что берегите затылок — в известном смысле именно им вы и «видите».

Повреждение затылочной доли приводит к феномену, известному как «слепое зрение» или «Ложная Слепота» (blindsight): человек не осознаёт визуальную информацию, не может читать, распознавать лица или уверенно ориентироваться в пространстве, — но при этом способен обходить препятствия или даже ловить брошенные в него предметы.

Но и это ещё не «зрение» в полном смысле слова.

Гиппокамп - все ваши воспоминания храняться здесь в виде нейронных связей.

Визуальная информация не существует сама по себе — она постоянно сопоставляется с памятью. Ключевую роль в этом играет гиппокамп и связанные с ним структуры медиальной височной доли.

Даже сейчас, читая этот текст, вы не просто видите линии и контрасты. Вы мгновенно узнаёте экран, буквы, слова. Этот процесс настолько автоматичен, что мы его не замечаем. На самом деле это результат непрерывного сопоставления входящего сигнала с уже существующими нейронными представлениями.

Без нормальной функции гиппокампа и систем памяти мир не стал бы «чёрно-белым» или «размытым». Он остался бы визуально чётким — но лишился бы узнаваемости. Каждый объект воспринимался бы как новый, незнакомый. Вы видели бы формы и цвета, но не знали бы, что это — лицо, текст или предмет. Функционально вы были бы слепы, так как не смогли бы ничего узнать или запомнить. Именно таким вы видели мир первые моменты после рождения. В этом смысле зрение — это не только восприятие, но и узнавание.

Каждое ваше намерение и поступок от доброты до жестокости во многом формируются в префронтальной коре, которая отвечает за принятие решений, контроль импульсов и социальное поведение.

Без её нормальной функции зрение как таковое сохраняется — человек продолжает воспринимать формы, движение, объекты. Но эти данные перестают вести к действию. Мы часто описываем это как «нарушение воли».

Однако это лишь поверхностное описание. Пациенты с поражением префронтальной коры теряют не просто способность инициировать действия — они утрачивают систему целеполагания. Разрушается внутренняя иерархия значимости: что важно, к чему стремиться, ради чего действовать.

В этом смысле страдает не отдельная функция, а сама структура личности. Классические случаи лобных поражений показывают, что память, интеллект и даже социальные знания могут оставаться относительно сохранными. Но поведение, в зависимости от степени повреждения, становится фрагментированным, импульсивным или, наоборот, полностью апатичным. Человек может понимать ситуацию — и при этом не иметь внутреннего механизма, чтобы на неё отреагировать. Часто это проявляется в том что человек сохраняет мышечный тонус, может фиксировать взгляд или даже следить глазами за объектами, глотать воду и пищу, но никакого спонтанного поведения при этом не наблюдается. Нам, как существам с устойчивым чувством «я», почти невозможно представить это состояние. Личность кажется нам чем-то непрерывным и самоочевидным. Но нейробиология показывает: она опирается на конкретные нейронные сети — и может быть утрачена.

В своей фантастической истории «Способность сказать “Нет”» я исследую, что происходит при утрате этих функций — и что случится, если попытаться восполнить их с помощью искусственного интеллекта. Можно ли «вернуть» волю, если заменить повреждённые нейронные сети внешним алгоритмом? Будет ли это восстановление — или создание чего-то принципиально иного? Лично для меня ещё более интересен другой вопрос: что мы вообще воспринимаем как личность другого человека — и как мы её распознаём. И, как развитие этой идеи в романе «Чёрная Птица», — что произойдёт, если человеческую личность можно будет полностью оцифровать? Будет ли такая копия непрерывным продолжением оригинала, даст ли она нам биологическое бессмертие — или это уже новая, отдельная личность?

Если подвести итог мы воспринимаем не «картинку», а интерпретацию, собранную множеством распределённых нейронных сетей самых разных частей мозга. И зрение включает в себя далеко не только именно зрительную информацию. Именно поэтому пересадка глаза — это не просто хирургическая задача.

Первые попытки косметической пересадки глаза

Фотография первой успешной пересадки лица с включением глаза у Аарона Джеймса, получившего тяжёлую травму после поражения электрическим током. Я намеренно размыл изображение после травмы, но до операции, чтобы пост не получил тег «жесть», но важно понимать: повреждения были крайне тяжёлыми. Кроме чисто кометического дефекта Аарон не мог нормально говорить, дышать или питаться, и, за исключением правого глаза, у него фактически отсутствовали мягкие ткани лица.

Кстати, интересно, что несмотря на пересадку, его внешность не изменилась радикально. Форма лица в значительной степени определяется костями черепа, которые остаются собственными. Поэтому «замена лица» в том виде, как она показана в фильме Face/Off (Без лица), — чистая фантастика: пересадить мягкие ткани возможно, но полностью «сменить личность» внешне — нет.

Пересадить глаз в составе лица технически проще, чем изолированно. Доступ к сосудам орбиты крайне сложен, и в рамках комплексной трансплантации хирурги работают с уже с целым комплексом глаза и лица. Хотя сейчас уже разработанна методика пересадки глаза отдельно с доступом через временное удаление части височной кости во время операции.

Что получилось в результате? Ткань лица и глаза прижилась. Фоторецепторы и ганглиарные клетки сетчатки оставались жизнеспособными длительное время — более года. В пересаженном глазу регистрировалась электрическая активность.

Но эта активность никуда не вела. Связь со зрительными центрами мозга восстановить не удалось. Со временем, не получая обратной связи и трофической поддержки от центральной нервной системы, ганглиозные клетки начали дегенерировать. В итоге глаз удалось пересадить как орган — сохранить его структуру и частично физиологию. Но зрение восстановить не удалось.

Мы — не глаза. Мы — распределённая, адаптивная нейрость для обработки информации. Мы научились заглядывать в чужие сны, но пока достаточно далеки до полноценного интерфейса между мозгом и электроникой. Но может быть для пересадки глаза этого и не требуется.

Регенерация оптического нерва

Рыбы и земноводные прекрасно регенерируют повреждения мозга и глаза. У них как раз функциональная пересадка глаза вполне возможна. Ганглиарные клетки просто отращивают новые соединения и они заново индексируются в коре, зрение восстанавливается.

Более того, даже если, например, пересадить головастику дополнительный глаз скажем, на заднюю часть тела, — он способен отрастить длинные аксоны, которые прорастают как правило не к зрительным центрам мозга, а крупным нервам и спинному мозгу. Нам сложно понять, как именно видит лягушка, но в экспериментах удавалось добиться определённой реакции от это этого дополнительного глаза на зрительные раздражители.

То есть это не вопрос технической возможности, это вопрос ограничений регенеративной биологии млекопитающих. Технический каждая ганлиарная клетка человека уже соддержит всё необходимое, чтобы восстановить соединение с мозгом.

Часть генетических программ, участвующих в росте аксонов и регенерации тканей, у человека в той или иной форме сохраняется, но находится под жёстким контролем. Один из ключевых механизмов этого контроля, эпигенетическая регуляция. В частности, гистоновые деацетилазы (HDAC) снимают ацетильные группы с гистонов, уплотняя хроматин и делая соответствующие гены менее доступными для транскрипции (производстве белков). В этом смысле многие «регенеративные» программы в наших клетках не исчезли — они, скорее, подавлены или ограничены контекстом.

В своей работе мы используем именно этот подход — реактивацию подавленных программ регенерации, которые в норме не проявляются у млекопитающих. И в определённой степени он действительно работает.

Поскольку пересадка глаза у грызунов — задача крайне сложная и технически громоздкая, как и у Аарона она выполнется с частичной пересадкой лица, мы используем более простую и воспроизводимую модель: раздавливание зрительного нерва (optic nerve crush).

С точки зрения повреждения аксонов это сопоставимо с их пересечением, но при этом сохраняются структура нерва и кровоснабжение, что делает модель значительно более удобной для изучения регенерации и позволяет проводить эксперименты на большом количестве животных.

Затем мы применяем экспериментальные препараты и, спустя некоторое время, вводим в глаз маркер на основе холерного токсина, субъединицы B (CTB). Несмотря на пугающее название, сама B-субъединица не обладает токсичностью. Это белок, действительно производный от холерного вибриона способен эффективно транспортироваться по аксонам. Если связать его с флуоресцентным маркером, он позволяет визуализировать траекторию аксонов и оценить, насколько далеко продвинулась регенерация после повреждения.

Вот что просходит у мышей после раздавливания оптического нерва, если попытаться раскоментировать программы регенерации с помощью манипуляции HDAC.

А - Контрольный образец.
B - Образец с препаратом активатором программы регенерации.

Как видно, подход работает: пока речь идёт о миллиметрах роста, но это уже направленное восстановление. Нам, конечно, нужны сантиметры.

Есть данные, которые я пока не могу показать, но мы смогли намного улчшить этот результат и получили первые признаки функционального восстановления: после полного пересечения зрительного нерва крысы демонстрируют ограниченные реакции на движение. Это указывает на то, что регенерирующие аксоны достигают первичных зрительных структур и способны вызывать поведенческие ответы. Хвтает и сложностей например, некоторые участки ДНК наглухо закрыты от трансляции по очень серьёзной причине, и их открытие иногда ведёт к нежелательным результатам, вроде довольно странных опухолей.

При этом важно понимать ограничения: такие реакции не означают полноценного, осознанного зрения. Скорее речь идёт о базовой обработке визуальных стимулов и моторных ответах на раздражители как движение. В принципе оценить наличие «осознанного» зрительного восприятия у животных крайне сложно — это отдельная фундаментальная проблема нейронауки. Дальнейшее развитие этой линии неизбежно потребует перехода к клиническим исследованиям, но это уже следующий, значительно более сложный этап.

Таким образом будущая трансплантация человеческого глаза для меня выглядит следующим образом:

1. Пересадка проводится так же, как при косметической пересадке глаза — вместе с лицом или без, через височный доступ.

2. Соединение донорского зрительного нерва и нерва реципиента укрепляется кольцом из биоматериала с факторами роста. По сути, это развитие идей Мулдашева и его аллопланта, но в современном исполнении и без всякого трупного материала.

3. В донорский глаз регулярно вводятся активаторы программ регенерации, вызывающие рост аксонов в оптический нерв и мозг рецепиента.

4. Пациент регулярно получает препараты иммуноспрессии, чтобы предотвратить отторжение пересаженного глаза.

5. На протяжении 6-12 месяцев у пациента возвращаются зрительные функции — сначала в виде состояния ложного зрения (реакция на движение), восприятие света и в конечном счёте мы ожидаем формирование осмысленного предметного зрения.

Важно понимать, что этого результата мы пока не достигли даже на животных. Мы нашли критический участок, который запускает регенерацию у млекопитающих, и смогли добиться того, что можем обнаружить белок CTB в зрительном перекрёсте и его транспорт по зрительным путям и моторным ядрам. Но результаты обнадеживают и над этой проблемой сейчас работают десятки научных групп, включая не только проблемы собственно регнерации, улучшение совметимости, сохранение доносркого глаза от забора до пресадки, снижения глиальной реакции на пересадку и многие другие проблемы. Самое главное, сформирован комплексный подход к проблеме, что является критически важным к постепенному продвижению к её решению.

Я хочу завершить, вернувшись к словам моего научного руководителя про провод и бельевую верёвку. Он не был неправ, но наше понимание биологии за прошедшие 25 лет значительно продвинулось, и то, что казалось невозможным, постепенно становится реальностью. Возможно мы гораздо ближе к функциональной пересадке глаза, чем вам, возможно, казалось до того как вы прочитали эту статью.

Учитывая прогресс исследований и текущие результаты, я думаю, что первая функциональная пересадка глаза у человека может состояться в ближайшие 15–20 лет.

И тогда мы впервые сможем задать по-настоящему интересный вопрос: как он или она видит мир чужими глазами?

Вы когда-нибудь задумывались что мир, который вы видите, на самом деле по большей части продукт нейронных сетей вашего мозга с массой доработок, закрашивания, раскрашивания, удаления артефактов и всё это происходит на скорости порядка 24-60 кадров в секунду. Что по меркам скорости генерации кадров нейросетями даже таких кремниевых монстров, как Nvidia RTX4090 и Nvidia A100, довольно хороший результат. Сравнение мозга с видеокартами, конечно, очень приблизительное. Мозг не оперирует дискретными кадрами, и люди, разумеется, могут реагировать на события, происходящие со скоростью выше 1/60 секунды. Однако это простые реакции, не включающие полного построения визуального образа или его осознанной оценки. Как правило, это простые реакции на движение: уклониться, отстраниться, защититься, нажать на кнопку. При недостаточности информации она заполняется из памяти или воображения. Описывая такой опыт, люди говорят, что увидели мелькнувшую тень. Событие произошло слишком быстро, для построения её полноценной визуальной картины. Эксперименты на добровольцах по распознаванию незнакомых изображений, указывают на предел полного восприятия изображения (которое потом доброволец может описать или нарисовать) в 1/60 секунды. Дальнейшее уменьшение времени демонстрации приводит к пробелам в деталях, вплоть до возможности описать только общую яркость картинки, но не детали изображения. Мерцание же люди могут воспринимать, отдельными областями сетчатки вплоть до 180-200 гц иногда и выше, это важно учитывать в источниках света и дизайне экранов мониторов.

Теперь давайте попробуем убрать все доработки нейронных сетей мозга и представить картину именно такой, какой она изначально приходит из сетчатки в зрительный центр. Совсем не похоже на то, к чему мы привыкли и что воспринимаем в акте зрения.

А это то к чему мы привыкли, после всех процессов обработки и синтеза картинки. Разница бросается в глаза.

Человек: «Ну, мы ведь не так уж сильно отличаемся.»
ChatGPT4: «Совершенно верно! Мы оба являемся набором нейронных сетей вовлечённых в многослойной обработке данных, чтобы превращать исходные сигналы в значимые выводы. Ваши нейросети основаны на функции клеток, тогда как мои на операциях транзисторов.»

Мы всё видим вверх ногами
Первое, что бросается в глаза, — это то, что изображение перевёрнуто и отзеркалено. Это особенность оптической системы глаза, хрусталик фокусирует на сетчатку перевёрнутое изображение. Нейронные сети мозга отражают картинку по горизонтали и переворачивают в более привычную для нас ориентацию.

Оптическая система глаза формирующая перевёрнутое и отражённое изображение реальных объектов.

В середине XX века профессор Эдинбургского университета Теодор Ерисманн провёл интересный эксперимент, в котором его студент Иво Кохлер носил очки, которые с помощью зеркал корректировали изображение, проецируя на сетчатку «правильное» (не перевёрнутое) изображение. Однако для Кохлера оно воспринималось как перевёрнутое. Что интересно, после периода острой дезадаптации, когда студент с трудом выполнял повседневные задачи, уже через неделю постоянного ношения очков нейроны зрительного центра адаптировались к новым данным и переиндексировали позиции ганглиарных клеток. Для Иво мир снова стал «правильным». А вот когда он снимал очки, то теперь наоборот всё выглядело перевёрнутым без них. Тоже самое происходит если носить очки с призмами которые зеркально отражают видимое изображение, в пределах недели человек будет видеть нормальную, а не зеркальную картинку, читать текст, водить машину.

Вы легко можете проверить это на себе, и для этого не нужно неделю носить зеркальные очки, а потом привыкать видеть мир без них. Просто осторожно надавите на глазное яблоко пальцем снизу или сверху. Вы увидите тёмное пятно в вашем поле зрения с противоположной стороны от того места, где надавили. Вы механически стимулируете участок сетчатки через конъюнктиву и склеру и тёмное пятно появляется в месте, где этот участок индексирован в зрительном центре.

Слепое пятно (Зрительный нерв)

Зрительный нерв на фотографии глазного дна.

Большое чёрное пятно в правом поле зрения левого глаза и в левом поле зрения правого глаза — это место, где зрительный нерв с его 1,5 миллиона аксонов ганглионарных клеток сетчатки собирается в пучок и уходит в мозг для передачи данных. В этом месте глаз не воспринимает свет, и оно известно как «слепое пятно». Однако мы его не замечаем, потому что мозг активно дорисовывает недостающие данные, используя информацию либо от второго глаза, либо из окружающих областей, если доступен только один глаз.

Сложность нейронных сетей, ответственных за заполнение слепого пятна, относительно невелика — эта задача напоминает инструмент "ластик" в программе Photoshop. Вы можете увидеть эффект слепого пятна, закрыв один глаз и приблизив небольшой объект, палец или карандаш ко второму. Если открыт второй глаз, увидеть слепое пятно не получится так как нейросеть будет заполнять пробел данными из второго глаза. Но когда открыт только один глаз в какой-то момент кончик карандаша исчезнет. Интересно, что этот эффект невозможно наблюдать, если двигать карандаш быстро — у нейросети ответственной за заполнение слепого пятна есть динамический буфер, из которого она берёт данные, но он достаточно маленький меньше секунды. Так что, если карандаш будет находиться в зоне слепого пятна дольше секунды этот буфер истощится и у нейросети не будет информации о карандаше чтобы его дорисовать, она использует данные пейзажа окружающего слепое пятно и кончик карандаша исчезнет.

Как найти слепое пятно в поле зрения.

Чёткое и цветное изображение: реальность или иллюзия?

Вы, возможно, заметили, что большая часть поля зрения на иллюстрации к посту, кажется чёрно-белой и довольно размытой, а только маленький участок в центре — чёткий и цветной. Однако вы ничего подобного в своём поле зрения не наблюдаете.

На самом деле, человеческий глаз воспринимает свет двумя типами фоторецепторов: палочек (rods) и колбочек (cones). Колбочки, в свою очередь, подразделяются на три сабкласса: красные, синие и зелёные, каждый из которых воспринимает определённые длины волн света, отвечая за цветовое восприятие. Основная часть колбочек сосредоточена в макуле — маленькой области сетчатки, которая находится в центре фокуса хрусталика. Именно поэтому мы чётко и в цвете видим лишь небольшую часть поля зрения.

Слои сетчатки на гистологическом срезе. Обратите внимание, что фоторецепторы слой палочек и колбочек расположен в самом низу и лежит на слое клеток пигментного эпителия. Куда логичным было бы расположение фотосенсоров на поверхности, чтобы остальная клеточная машинерия не поглощала свет, а клетки передающие электрические импольсы (ганглиарный слой) поместить вглубину, как мы реализовали это в цифровых фотокамерах где фотосенсоры на поверхности, а дорожки контактов в глубине на подложке чипа. Но в эволюционном процессе логика никогда не присуствовала.

Но как же мы воспринимаем всё изображение таким чётким и цветным, а главное целостным? Ответ заключается в непроизвольных движениях глаз, называемых саккадами. Глаз совершает саккады несколько раз в секунду, сканируя поле зрения и перемещая зону макулы, чтобы собрать цветовую информацию и данные о резкости изображения. Мозг затем синтезирует эти фрагменты в единое целостное чёткое и цветное изображение. Колбочки требуют в три раза больше фотонов для своей функции поэтому при низкой освещённости мы практически не воспринимаем цветовую информацию.

Есть достаточной простой оптический эффект который может показать работу буфера синтеза данных макулы. Если пристально смотреть в одну точку непроизволные саккады подавляются и буфер нейросети хранит данные о цвете даже если само изображение больше не является цветным стоит отвести взгляд буффер обновится и информация о цвете будет потеряна.

Пикабу Gif анимацию размещать не позволяет поэтому ознакомиться с этим эффектом можно здесь.

Сосуды сетчатки и циркулирующие в них клетки

Сосудистая система сетчатки, обратите внимание как сосуды тянутся к макуле, наиболее энергозатраной области сетчатки.

Тени, которые вы иногда видите в своем поле зрения и которые напоминают корни, — это сосуды сетчатки: артерии и вены. Эти сосуды, а также кровь, циркулирующая в них, поглощают часть света, доступного фоторецепторам, и создают систему теней. И да, разумеется, в мозгу существует нейросеть, которая убирает тени от сосудов и выравнивает яркость изображения, так что мы не замечаем их в обычной жизни.

Иногда тени от сосудов сетчатки можно увидеть, если смотреть на яркий источник света. Фоторецепторы, не перекрытые сосудами, получают больше фотонов и могут временно перегрузиться, в то время как те, что перекрыты сосудами, получают меньше света. На несколько секунд можно заметить инвертированное изображение сосудистой сети, которое будет выглядеть как негатив — белые сосуды на темном фоне. Это происходит потому, что нейросеть, которая обычно обрабатывает данные о тенях сосудов, может задержать обработку, пока фоторецепторы не восстановятся, вы сможете наблюдать изображение сосудов своей сетчатки.

Сосуды вашей сетчатки иногда можно увидеть если посветить через закрытые глаза ярким светодиодным фонариком. Фонарик нужно приблизить вплотную к глазу под углом 120-160 градусов.

С сосудами сетчатки связан ещё один интересный эффект: по ним постоянно циркулируют клетки, включая достаточно крупные, такие как макрофаги. Вы наверняка не раз замечали их в виде ярких точек, которые быстро перемещаются в вашем поле зрения по сложным траекториям. На самом деле эти траектории повторяют рисунок сосудов сетчатки. Чаще всего вы видите эти яркие точки, когда резко встаёте — внезапное снижение давления крови в мозге вызывает кратковременную гипоксию. В такие моменты нейросеть, ответственная за удаление этой информации, временно не справляется с анализом коррекцией картинки, и вы видите свои иммунные клетки, путешествующие по сосудам сетчатки.

Мушки

Мушки в поле зрения они могут быть светлыми или тёмными.

Совсем другой механиз формирования мушек перед глазами, вы обычно видите их когда смотрите на яркий светлый фон, например небо в ясный день или яркий экран. Это тени от микроскопических помутнений в стекловидном теле. Стекловидное тело это мягкий гель который заполняет глаз и прижимает сетчатку с клеткам пигментного эпителия и хориоидеи. Большое количество таких аномалий может указывать на заболевания глаз, но они присуствуют у каждого практически с детского возраста и их число увиличивается со временем. Мушки так же убираются из зрительного процесса нейросетьи, и при долгом взгляде на однотонный яркий объект, эта сеть перегружается.

Анализ изображения

Кроме нейросетей, отвечающих чисто за обработку изображения, в зрительном центре также происходит анализ данных: расчёт относительной скорости объектов, распознавание объектов (да, именно в такой последовательности) и эмоциональная интерпретация увиденного. Одна из самых больших и сложных нейросетей, участвующих в анализе визуальных данных, — это система распознавания лиц. Она настолько доминирует в зрительном процессе, что мы способны воспринимать даже смайлики :) и интерпретировать их эмоции :( . Как и любые нейросети, система распознавания лиц и эмоций иногда ошибается, и мы видим лица там, где их на самом деле нет этот эффект называется Параидолия. Это психологический феномен, при котором человек воспринимает знакомые образы или формы в случайных данных, таких как облака, текстуры или узоры. Компьютерные системы сталкиваются с аналогичными проблемами, но в значительной степени они решаются путём увеличения объёма данных для обучения.

https://www.sci.news/othersciences/psychology/pareidolia-male-faces-10507.html

Это тема отдельной статьи но к данным зрительной коры имеет доступ как сознательная часть мозга фронтальных долей так и безсознательная основанная на рефлекторном поведении. В некоторых случаях при травмах головы и кровоизляних в мозг возникает очень интересное явление известная как Слепой взгляд или Лоджная слепота. При это человек осознанно зрением не обладает, не может например читать или называть предмет который ему показывают. Но в то же время, такие люди прекрасно ориентируюстя, могут уворачиваться от брошенных в них предметах и водить машину, (по крайней мере в симуляторе) если умели это делать до травмы. Рефлекторное зрение у них не нарушено, в то же время фронтальная доля мозга отвечающая за осознанные действия визуальные данные не получает.

Болезни сетчатки

Кровоизляние в макулярный регион при возрастной дегенерации сетчатки.

Болезни глаз коварны как раз тем, что во многих случаях человек не испытывает никакого дискомфорта или аномалий зрения. Нейросети компенсируют всё более ухудшающуюся картинку, пока количество шума и недостаток входящих данных больше не может привести к синтезу изображения. Даже потеряв свыше 50% ганглиарных клеток или фоторецеторов, люди с дегенерацией сетчатки практически не испытывают какого-либо дискомфорта максимум отмечая ухудшение зрения в темноте. А вот повреждения макулы в результате кровоизлияния или травмы всегда критичны, как именно макула через саккады формируют основной массив данных для синтеза картинки.

Результат кровоизлияния в макулярный регион, потеря основного массива данных от макуляных фоторецепторов коллапс значительной части нейронных сетей формирующих изображение.

Поэтому очень важно регулярно обследовать своё глазное дно у окулиста и обращать внимания не любые аномалии вашего зрения. Особенно если у вас есть заболевания которые могут вести к повреждению сетчатки, такие как сахарный диабет или высокое артериальное давление.

Ещё я надеюсь эта статья заставила вас задуматься о том кто Вы на самом деле? Человек с собвенным я, внутренним миром мечтами и желаниями или набор довольно независимых нейросетей реагирующих на операции ввода и вывода данных и котором нравиться поддерживать иллюзию целостной личности?

Обычно с такими заголовками люди рассказывают о своей болезни и как им удалось её преодолеть, но это несколько другая история. Учёному редко удаётся повлиять на глобальные события в мире. Как правило, исследовательская деятельность заканчивается на публикации результатов в научном журнале, иногда престижном, иногда не очень. На неё ссылаются другие статьи других учёных и всё это вместе на неощутимые микрометры двигает познание человечества о мире вперёд. Эксперименты, статьи в журналах, индексы цитирования, гранты, отчёты, вот в общем то и всё. Но иногда, очень редко, одно открытие действительно меняет всё. Десятилетия люди думали о синтетической роговице. Казалось бы, роговица — это же всего лишь коллагеновая линза, в ней нет сосудов. Наши технологии разработки гидрогелей и биоматериалов значительно продвинулись за последние десятилетия. Может можно создать нечто наподобие контактной линзы, которую можно просто пришить человеку вместо больной роговицы, и он будет видеть? Собственно, именно это в конечном счёте мы и сделали, только потребовалось 10 лет, десятки тысяч, человеко-часов работы, жизни сотен крыс, кроликов и свиней чтобы получить рабочую сборку, но обо всё по порядку.

Кератоконус – это патология роговицы, где коллагеновые волокна теряют свою устойчивость, центральная часть выпячивается наподобие конуса, отсюда и название. Роговица перестаёт выполнять свои оптические свойства формируя размытое изображение на сетчатке. На начальных этапах этот процесс поддаётся коррекции очками и контактными линзами, но со временем оптических возможностей стекла становится недостаточно. Почти все системы глаза функционируют нормально, но человек больше не видит предметов и может лишь отличить день от ночи. В терминальной стадии коллапс коллагеновых волокон становится катастрофическим, роговица больше не может контролировать водный баланс, набухает и становится окончательно непрозрачной. Встречается кератоконус у одного человек из 700, этакая лотерея правда главный приз так себе. Кератоконусом страдают около 10 миллионов пациентов в мире, если собрать их в одном месте, получится город Москва или Сан-Пауло, полностью из слепых и слабовидящих людей. К сожалению, большинство пациентов с кератоконусом теряют зрение гораздо раньше, чем болезнь переходит в тяжёлую стадию, так как жёсткие контактные линзы доставляют слишком большой дискомфорт при ношении, а мягкие контактные линзы на кератоконусе не держатся из-за аномальной топографии глаза. Представьте себе дилемму, терпеть чудовищную боль в глазах, но хоть что-то видеть или смириться с жизнью в мире размытых теней. Со временем почти каждый пациент выбирает второе, слишком тяжело носить жесткие линзы.

Топография роговицы и острота зрения у здорового глаза и при кератоконусе. Красным помечается истончение роговицы в центральной зоне. Внизу симуляция астигматизма при кератоконусе.

На самом деле не так много вариантов лечения кератоконуса.

1. Крослинкинг с витамином B2 ультрафиолетовым светом – Витамин B2, он же рибофлавин очень интересное вещество, под воздействием мягкого ультрафиолета-А он может связываться с коллагеновыми волокнами увеличивая их прочность. После крослинкинга роговица укрепляется и процесс замедляется, но полностью остановить кератоконус таким образом нельзя.

2. Трансплантация роговицы – больную роговицу можно просто заменить, здоровая роговица будет иметь правильную форму и человек снова сможет видеть. Роговица наиболее успешно трансплантируемый орган. Казалось бы, почему вообще есть слепые люди с кератоконусом в таком случае? Пересадка роговицы требует развитой системы глазных банков, где процесс забора донорских глаз, тестирования гепатитов, ВИЧ и рядя других патогенов и немедленной пересадки отработан. Все это выливается в высокую стоимость процедуры и ограниченную доступность роговиц. К тому же они очень нужны для ряда других тяжёлых заболеваний как ожоги роговицы, дистрофия Фукса и многие другие заболевания требущих пересадки.

Иллюстрация процедуры кросслинкинга из материалов статьи Cross-linking of protein scaffolds for therapeutic applications: PCL nanofibers delivering riboflavin for protein cross-linking 10.1039/C3TB21789B

Виды пересадки роговицы PKP - Penetrating Keratoplasty, пересадка роговицы на всю толщину. И DALK - Deep Anterior Lamellar Keratoplasty частичная пересадка стромы роговицы с использованием лазера. Процедура DALK предпочтительней она сохраняет эндотелиальный фрагмент для ещё одной пересадки пациенту с дистрофией Фукса (если такой есть в наличии), так же процедура менее травматична, сохраняется оригинальный эндотелий и эпителий.

Синтетическая роговица должна обладать следующими свойствами.

1. Обладать высокими оптическими свойствами.
2. Не пропускать ультрафиолет, нейроны сетчатки очень его не любят, но хорошо пропускать видимый спектр.
3. Быть достаточно жёсткой для хирургического вмешательства, тончайшие полипропиленовые нити, которые используются в офтальмохирургии не должны её резать, но имплант не должен быть слишком жёстким чтобы не причинять дискомфорт и не получить отторжение. Кусок пластмассы пересадить не получится.
4. Материал должен быть совместим с клетками человеческого тела, он должен интегрироваться в живые ткани, при этом обладать достаточно жёсткой структурой, чтобы макрофаги не растащили его на сувениры.
5. По возможности синтетическая роговица должна быть сделана из дешёвого материала и подходить для массового производства и стерилизации.
6. Полученный продукт должен иметь возможность длительного хранения в том числе и при комнатной температуре.

Славный город Линкопинг.

Как видите в требованиях к материалу аналогу роговицы - сплошные противоречия. В 2015 году меня пригласили в Швецию попытаться решить эту не решаемую задачу. Деньги на это предоставляла компания LinkCare и несколько европейских грантов в том числе Европейским Arrest Blindness. Я слетал в Москву, получил Шведский вид на жительство, и полетел в славный город Ликопинг. Говорят, в Швеции довольно красиво, если честно, я страну так толком и не посмотрел, был в Стокгольме по делам несколько раз, не более того. По большей части следующие 2 года я практически не выходил из лаборатории, приспособился даже спать в офисе, да и вся наша научная команда практически жила там. Пять часов сна, кофе, таблетка кофеина чтобы разогреться с утра, сигарета или даже три и можно начинать. Как сказал классик "Распалась связь времён" день и ночь, дни, месяцы и годы слились в один размытый процесс, мир за пределами лаборатории стал казаться нереальным. Думаю мы вели не самый здоровый образ жизни.

Будни лаборатории, в кадре Мария Ксерорудаки за микроскопом, Энтони Муквая и ваш покорный слуга Доктор Ганнибал обсуждают эксперимент по очередной тестовой сборке на заднем плане.

Каждый в команде отвечал за выполнение одного или нескольких аспектов проекта. Я, в частности, тестировал сборки материала на крысах и кроликах и анализировал стабильность материала гистологическими исследованиями. Многие научные группы раньше пытались использовать разные материалы от гидрогелей, пластиков, до синтетического человеческого коллагена. Результаты в большинстве случаев получались чудовищные. Отторжение, распад материала, острый воспалительный процесс, потеря оптических свойств. Много несчастных кроликов с вытекшими глазами, очень недовольные сотрудники вивария.  После нескольких неудач мы сфокусировались на коллагене тип I (Collagen I), полученном из кожи свиней, он был дешёвым, линзы из него получались с отличными оптическими свойствами. Коллаген тип 1 и не вызывал отторжения, но не все гладко было с прочностью, пропусканием ультрафиолета и долговременной стабильностью мы называли материал BPC (Bioengineered Porcine Construct). Кролики получали роговицы, они около трех месяцев они функционировали нормально, дальше иммунная система начинала разбирать пересаженный материал, коллапс трансплантата и очередная неудача. Нужно было перерабатывать дизайн, возможно использовать другой коллаген, но мы уже были близко. Тогда мы вспомнили о крослинкинге с витамином B2, если крослинкинг у людей укрепляет роговицу, может он сможет помочь укрепить и биоматериал. Так же B2 поглощает ультрафиолет, и мы сможем решить проблему пропускания ультрафиолета синтетической роговицей.

Доктор Мутукумар Тангевелу до начала проекта и после его завершения.

Мой коллега Мутукумар заработал нервное и физическое истощение, но нашёл сборку, которая отвечала нужным свойствами. Особая программа двойного ультрафиолетового крослинкинга с витамином B2 и дальнейшая стерилизация ультрафиолетом-С. В электронном микроскопе материал выглядел очень хорошо, похоже на настоящую роговицу. Главное, поместив материл в спектрофотометр, мы увидели, что поглощение ультрафиолета в целом совпадает с человеческой роговицей B2 выполнил свою задачу. Механические свойства и устойчивость на разрыв тоже вырасли. Клетки роговичного эпителия человека росли на новом материале отлично, гораздо лучше, чем обычном пластике в культуре.

а. Внешний вид биоматериала BPCDX. b. Спектрофотометрия BPCDX в УФ и видимом спектре. с. Механические свойства биоматериала, он получился в три раза менее прочным чем человеческая роговица, но этого хватило. d. снимки структуры волокон свинной роговицы и сборки BPCDX биоматериала. e. Скорость разрушения биоматериала протеолитическими ферментами в сравнении с человеческой роговицей. f. Рост клеток роговичного эпителия человека на пластике (слева) и на BPCDX (справа).

Я подсадил материал крысам подкожно, посмотреть, как будет идти заживление ран и как материал себя поведёт в живом теле. Раны у крыс заживали хорошо, а главное, когда я извлёк материал месяц спустя не было ни воспаления, ни клеточной инфильтрации вокруг импланта. Совсем чуть чуть фиброза на границе с имплантом, но материал иплантировался подкожно на не в глаза, это было ожидаемо.

Почему в данном случае тело реципиента не отторгает имплант?

Потому что очищенный коллаген 1 малоиммуногенен, имунная система на него мало реагирует, коллагены вообще очень древние протеины например у динозавров коллаген 2 такой же как страусов Первое обнаружение протеинов и ДНК динозавров

Так что коллаген 1 у свиней и людей практически идентичен. Кроме того, мы его дополнительно прошили рибофлавином, так что имунной системе ещё труднее распознать, что там вообще что-то есть. Распознать вмысле сожрать кусок считать аминокислотный код и притащить его Б клеткам, для производства антител, антитела к коллагену 1 в норме не производятся иначе они вас убьют или как минимум вызовут тяжёлое аутоимунное заболевание. К тому же кусок коллагена получился большим и монолитным не откусишь к тому же очень незаметным, на срезах из подкожной имплантации крыс видно что очень мало клеток тусутеся вокруг импланта. Ранняя версия BPC была мягкой слишком мало рибофлавина, имунная система на него не реагировала, но имунные клетки его потихоньку жрали, они так шрамы рассасывают например, шрамы то тоже из коллагена.

Теперь нужно было посмотреть, как материал поведёт себя в глазах, мы купили 10 мини свиней  и принялись за работу. 

Схема хирургической процедуры DALK-Flap у свиней. Фемтосекундным лазером, свиньям делался вырез роговицы в виде кармана, фрагмент роговицы удалялся и в этот карман мы помещали биоматериал. В качестве контроля мы использовали вырезанные фрагменты оригинальной роговицы и подсаживали их обратно, это называется аутотрансплантация.

Свиньи пожалуй лучшее животное для экспериментов на глазах, но большое, дорогое и шумное.

Дальше было очень много возни со свиньями они ведь только мини по сравнению с обычными, 30 килограммовые зверюги которым нужно было капать дексаметазоновые капли в глаза после операции, под дикие визги в экспериментальном хлеву.

а. Результаты оптической когерентной томографии и фотографии глаз 6 месяцев после пересадки. b. Пахиметрия (топография) роговицы после пересадки роговицы или материала BPCDX. c. Параметры тощины роговицы и частота осложенений после пересадки у мини-свиней. d. Конфокальная микроскопия слоев роговицы с автографтом или BPCDX.

Полгода спустя эксперимент подошёл к концу, к нашему восторгу биоматериал, который мы к тому времени назвали BPCDX (bioengineered porcine construct, double crosslinked) полностью интегрировался, даже лучше, чем при авто-трансплантате, родной кусок роговицы, который мы вырезали и сразу пересадили обратно для контрольной группы. Топография роговицы выровнялась, а самое главное вкруг биоматериала стали расти роговичные нервы и никакого воспаления или помутнения.

Интеграция биоматериала в окружающие ткани роговицы по результатам гематоксилин эозинового окрашивания. Бета-3-Тюбулин показывает рост нервов вокруг импланта.

Настало, временя испытать процедуру и биоматериал на слепых людях с кератоконусом. Это был очень длительный с точки официальных документов и очень напряжённый этап. Если мы где-то допустили ошибку, например, в том, что свиной коллаген хорошо приживался у свиней, но у людей может вызывать иммунный ответ, а протестировать снова уже не было времени и денег. Если я ошибся, десятки людей испытают чудовищные страдания и возможно потеряют то немногое, что них осталось от их глаз. Уверен ли я в своих результатах? Когда я подписывал документ “Свойства биосовместимости допустимы для человеческого применения”, я на самом деле вовсе не испытывал той уверенности, что показывал комиссии во время презентации.

Тестировать биоматериал мы решили на группе добровольцев из Ирана и Индии. Во-первых, из финансовых соображений, это было дешевле ресурсы выделенные на проект стали подходить к концу, во-вторых, в этих двух странах было достаточно полностью слепых пациентов с кератоконусом, и хирурги в двух центрах согласились участвовать в проекте. Мы немного беспокоились, что пациенты в Иране могут отказаться от трансплантации по религиозным соображениям, всё-таки биоматериал был сделан из свиного коллагена, но, проблем с этим не возникло, никто даже не задал о свином коллагене вопрос, наверное, когда ты едва можешь отличить день от ночи границы допустимого, сильно раздвигаются.

Внешний вид тестового продукта для клинических испытаний. Тестовая сборка BPCDX до начала массового производтсва. Кроме собственно кератоконуса BPCDX может быть использован как замена человеческой роговицы при множестве других патологий требующих пересадки.

Основные критерии для отбора для участия в клинических испытаний были следующие:

-Возраст совершеннолетия.
-Выраженный кератоконус
-Показания к пересадке роговицы.
-Способность понять объяснения и подписать официальные документы для участия.
-Отсутствие операций на глаза
-Отсутствие системных заболеваний

Операции прошли штатно, они сравнительно простые и мы давно всё отработали на свиньях. С каждой неделей я с ужасом ждал звонка или электронного письма, что импланты начали отторгаться. Мне снились выворачивающие душу кошмары в котором я был окружён людьми с вытекшими глазами они цепко хватали меня за руки и кричали на непонятном языке, но я понимал - "Это ты виноват!", с кофеином в таблетках нужно было завязывать. Но эти переживания были у меня в голове, в реальности, сразу после операции люди смогли видеть. Пусть им всё равно потребовались очки или контактные линзы, но они по крайней мере могли их теперь носить. В больницу привели 20 практически слепых людей, вышли уже зрячие пусть и на один глаз. Из соображений безопасности пациентов мы делали трансплантацию только на одном глазу. К 6 месяцам я наконец выдохнул, похоже трансплантаты были стабильны, оставалось только ждать. Дольше 6 месяцев мы на животных эксперименты не проводили и меня несколько беспокоил тот факт, что мы не знали как долго рибофлавин который держал коллагеновые волокна остаётся стабильным тем более в человеческом теле, проект шёл через неизведанные воды. Узнать, что происходит с пациентами больше не представлялось возможным, повторный осмотр была запланирован только через 1.5 года, так что отсутствие новостей было само по себе хорошей новостью.

Схема операции при испытании BPCDX у людей.

К концу первого года после пересадки я стал забывать о пациентах и проекте в целом сместив свои интересы в сторону нейробиологии, дегенерации сетчатки и болезни Альцгеймера. Наконец 24 месяца после пересадки пациенты вернулись в клинику, пришли своим ходом и без сопровождающих, большинство пациентов жили полноценной жизнью, смогли найти работу, многие просили нас провести пересадку на второй глаз, к сожалению, программа исследования этого не подразумевала и бюжет проекта был истощён. Результаты были отличными, BPCDX интегрировался в окружающие такни, роговичные нервы регенерировали эпителий и эндотелий роговицы функционировали штатно, а главное никакой резорбции и отторжения импланта.

Пахиметрия и оптическая когерентная томография у пациентов в Иране до и после хирургического вмешательства. В нижнем левом углу фотографии BPCDX в глазах у двух пациентов 6 месяцев после хирургического вмешательства. В нижнем правом углу результаты конфокальной микроскопии роговичных нервов и эндотелия после пересадки BPCDX.

Показатели у 12 пациентов с кератоконусом в Иране, до и после операции, обратите внимание на число полностью слепых, до операции 6 и после операции 0. А так же появившуюся строку зрение LogMAR lines gained.

а. Фотографии щелевой лампы, до и после операции. b. Оптическая когерентная томография роговицы до и после операции, довольно хорошо видно имплантированный биоматериал BPCDX в Индии была хороший OCT инструмент. c. Результаты топографии роговицы, хорошо видно улучшение толщины и более равномерная поверхность особенно в центральном регионе. 

Результаты у пациентов в индии, все 8 пациентов были полносью слепы на момент операции. И все вернули и сохранили зрение 2 года спустя. Как видите результаты из группы в Индии немного лучше чем в Иране. Одним из возможнных факторов чуть меньшая толщина BPCDX транспланта.

С тех пор как я ушёл из хирургии в науку, мне очень редко удаётся увидеть практические результаты своей работы, но это было особенное ощущение, все эти люди, мужчины и женщины уже второй год могут видеть благодаря нашей работе, это было очень необычное удивительное чувство. В ближайшие несколько лет, когда будут получены разрешающие документы биоматериал будет одобрен для массового клинического применения кератоконус больше не будет забирать у людей возможность видеть этот мир.

Слева направо: Энтони Муквая, Мария Ксерудаки, Доктор Ганнибал, Мирабелли Перфранческо, Нил Лагалли.

Ещё около года мы писали научную статью обрабатывали результаты и перепроверяли статистику, дальше статья ушла в Nature Biotechnology журнал с impact factor 68. Ревизии и проверка данных продолжалась ещё полтора года, журнал проверял и перепроверял каждый эксперимент и каждый результат. Наконец, 11 Августа 2022 года статью опубликовали.

Публикация Rafat, M., Jabbarvand, M., Sharma, N. et al. Bioengineered corneal tissue for minimally invasive vision restoration in advanced keratoconus in two clinical cohorts. Nat Biotechnol (2022).
Received: 28 April 2021, Accepted 29 June 2022; Published11 August 2022
DOI https://doi.org/10.1038/s41587-022-01408-w

Про нас довольно много пишут в новостях https://www.nature.com/articles/s41587-022-01408-w/metrics

Подводя итог, BPCDX сейчас проходит одобрение для массового применения в Евросоюзе и США уверен остальные страны поддтянутся за лицензиями на покупку и производство, надеюсь Россия не останется в стороне. Кератоконус перестал быть заболеванием угрожающим зрению. Следующие пять лет мы ождаем сотни тысяч имплантаций по всему миру. Комманда Нила Лагали vs Кератоконус 1:0.