Небольшое клиническое исследование, проведенное Институтом рака Дана-Фарбер, основано на фундаментальных исследованиях Солка, посвященных рецепторам витамина D и микроокружению опухолей.

Институт биологических исследований Солка (Институт Солка) — это всемирно известный независимый некоммерческий научно-исследовательский центр, расположенный в Ла-Хойе, штат Калифорния (пригород Сан-Диего). Основана в 1960 году Джонасом Солком, создателем первой вакцины против полиомиелита.

Некоммерческий научно-исследовательский институт расположен прямо на берегу океана в районе Ла-Хойя в Сан-Диего, штат Калифорния.Комплекс зданий прерывается зеркальной гладью бассейна, переходящей в бесконечность неба.

Сфера деятельности :

Молекулярная биология, генетика, нейронауки и изучение старения.

Миссия Института — проводить фундаментальные, совместные, рискованные исследования, направленные на решение наиболее актуальных проблем общества, включая рак, болезнь Альцгеймера и уязвимость сельского хозяйства. Эта фундаментальная наука лежит в основе всех усилий по внедрению результатов исследований в практику, генерируя знания, которые позволяют создавать новые лекарства и инновации во всем мире.

ЛА-ХОЛЬЯ (25 мая 2026 г.) — Небольшое клиническое исследование, проведенное исследователями из Института рака Дана-Фарбер, проверило на пациентах идею Института Солка: активация рецептора витамина D может помочь изменить защитную среду вокруг опухолей поджелудочной железы таким образом, что этот печально известный трудноизлечимый рак может стать более уязвимым для терапевтического лечения.

В исследовании, опубликованном 25 мая 2026 года в журнале Nature Cancer , пациенты с ранее нелеченным метастатическим раком поджелудочной железы получали стандартную химиотерапию с парикальцитолом или без него — аналогом витамина D, уже одобренным FDA для других целей. У пациентов, получавших парикальцитол перорально или внутривенно, комбинация оказалась безопасной и снижала активацию фибробластов в микроокружении опухоли, что подтвердило доклинические результаты исследования Солка.

Целью исследования не было измерение эффективности данного подхода в лечении рака поджелудочной железы, однако исследователи отметили улучшение ответа на химиотерапию и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания в течение года среди пациентов, получавших парикальцитол в сочетании с химиотерапией. Кроме того, они обнаружили, что у пациентов с высоким уровнем экспрессии рецепторов витамина D, получавших парикальцитол, наблюдалась самая длительная общая выживаемость.  

«Это исследование действительно использует новаторский подход к преодолению терапевтической резистентности при раке поджелудочной железы», — говорит соавтор исследования Рональд Эванс, доктор философии , профессор и заведующий кафедрой молекулярной и эмбриональной биологии в Институте Солка, финансируемой фондом March of Dimes. «Используя аналоги витамина D для активации собственной естественной системы организма, подавляющей фибротические и воспалительные реакции, мы можем позволить другим методам лечения выполнять свою работу».

Как фундаментальные исследования привели к проведению этого клинического исследования?

Эванс открыл суперсемейство ядерных рецепторов — важную группу молекул, в которую входит рецептор витамина D. При активации определенными гормонами, витаминами или липидами ядерные рецепторы «включают» и «выключают» гены, управляя поведением клеток. Сегодня примерно 13% всех одобренных FDA лекарств действуют, воздействуя на ядерные рецепторы.

Эванс и его команда также обнаружили, что рецептор витамина D регулирует фибробласты в печени и поджелудочной железе в доклинических моделях. Фибробласты, клетки, составляющие соединительную ткань, образуют защитный барьер, который часто окружает опухоли поджелудочной железы и другие опухоли.

Эти знаковые исследования показали, что рецептор витамина D активно экспрессируется в редких популяциях фибробластов, находящихся в тканях, и имеет решающее значение для поддержания здоровья и стабильности тканей. Команда Эванса также продемонстрировала, что они могут блокировать фиброз печени и панкреатит с помощью синтетических аналогов витамина D, таких как парикальцитол, которые были разработаны для противодействия естественному механизму, разрушающему витамин D.

Поскольку интенсивная фибротическая реакция является характерным признаком опухолей поджелудочной железы, команда Эванса затем проверила, как эти методы лечения влияют на микроокружение рака поджелудочной железы — окружающую опухоль среду. Они с удивлением обнаружили, что в моделях рака поджелудочной железы аналоги витамина D могут обратить вспять активацию ассоциированных с раком фибробластов и, в свою очередь, способствовать ответу на химиотерапию.

Эти более ранние открытия стали одним из первых примеров нового терапевтического подхода к лечению рака поджелудочной железы: перепрограммирование благоприятной микросреды, окружающей и защищающей клетки рака поджелудочной железы.

От лабораторных исследований до клинической практики: что показало клиническое исследование и какие результаты оно выявило?

Опираясь на эти основополагающие результаты исследований Салка и в сотрудничестве с командой Эванса, Брайан Волпин, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения, и Кимберли Перес, доктор медицины, из Онкологического института Дана-Фарбер, провели рандомизированное клиническое исследование, ориентированное на безопасность, посвященное влиянию аналогов витамина D на рак поджелудочной железы.

В этом исследовании 36 участников с ранее нелеченным метастатическим раком поджелудочной железы были распределены в группы стандартной химиотерапии (гемцитабин плюс наб-паклитаксел) плюс либо плацебо, либо внутривенное введение парикальцитола, либо пероральный прием парикальцитола. Парикальцитол — это одобренный FDA препарат, используемый для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хроническим заболеванием почек.

Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности добавления парикальцитола к химиотерапии. В целом, парикальцитол безопасно применялся в сочетании с химиотерапией, хотя у пяти из 12 участников, получавших парикальцитол перорально, наблюдалось повышение уровня кальция в крови, которое удалось контролировать путем стандартного снижения дозы.

Важнейшей второстепенной целью этого исследования было определить, происходят ли какие-либо молекулярные или клеточные изменения у пациентов, получающих парикальцитол. Для этого исследователи взяли парные биопсии пациентов на этапе скрининга и повторно через четыре-шесть недель лечения. Команда проанализировала образцы с помощью современных методов мультиплексной иммунофлуоресценции и пространственной транскриптомики для изучения изменений в популяциях клеток опухоли и микроокружения. Они обнаружили, что парикальцитол снижает активацию фибробластов в опухолях (но не их общее количество) и увеличивает инфильтрацию Т-клеток, типа иммунных клеток, которые обычно отсутствуют в опухолях. Эти результаты подтвердили потенциал парикальцитола в качестве терапии, изменяющей микроокружение опухоли.

Хотя исследование не было предназначено для сравнения эффективности лечения или результатов лечения пациентов, исследователи обнаружили разницу. Частичный ответ на лечение был более распространен среди пациентов, получавших парикальцитол (10 из 24, или 42%), чем среди тех, кто получал плацебо (один из 12, или 9%). Кроме того, у большего числа пациентов, получавших парикальцитол, не наблюдалось прогрессирования заболевания через год (пять пациентов), чем в группе плацебо (ни одного).

Исследователи также обнаружили, что у пациентов различался уровень рецепторов витамина D в опухолях. Более того, они выяснили, что уровень рецепторов витамина D коррелировал с исходами лечения: у пациентов с высоким уровнем рецепторов витамина D, получавших парикальцитол, наблюдалась лучшая реакция на химиотерапию и самая длительная общая выживаемость после лечения.

Почему это важно?

Рак поджелудочной железы остается одним из наиболее сложных для лечения видов рака. Стандартная химиотерапия может замедлить прогрессирование заболевания у некоторых пациентов, но результаты лечения остаются неудовлетворительными, и широко распространено мнение, что микроокружение опухоли способствует развитию резистентности к терапии. Опухоли поджелудочной железы часто окружены плотной, богатой фибробластами соединительной тканью, создающей барьер, который препятствует доставке терапевтических препаратов и формирует иммуносупрессивное микроокружение.

Что дальше?

Результаты этого исследования закладывают основу для более масштабных клинических исследований, направленных на оценку того, как сочетание аналогов витамина D с химиотерапией или другими методами лечения рака влияет на показатели выживаемости. Кроме того, в будущем необходимо проверить, может ли исходная экспрессия рецепторов витамина D служить надежным биомаркером реакции пациентов на комбинированную терапию, включая аналоги витамина D.

«Это исследование является важным шагом вперед в использовании аналога витамина D в качестве терапии, направленной на ремоделирование стромы, которая может преодолеть терапевтическую резистентность при заболеваниях поджелудочной железы», — говорит Перес. «Оно основано на фундаментальных исследованиях, проведенных в Институте Солка, подтверждает эти доклинические результаты на пациентах и предоставляет план будущих исследований, которые в будущем могут установить новый стандарт лечения».

Авторы и финансирование

Рональд Эванс, доктор философии, — профессор и заведующий кафедрой молекулярной и эмбриональной биологии в Институте Солка, финансируемой фондом March of Dimes. Клиническое исследование возглавляли врачи-онкологи Брайан Волпин, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения, и Кимберли Перес, доктор медицины. Волпин является директором Центра исследований рака поджелудочной железы им. Хейла и заведующим кафедрой рака поджелудочной железы им. Роберта Т. и Джудит Б. Хейл в Онкологическом институте Дана-Фарбер, а также профессором Гарвардской медицинской школы. Перес — старший врач и содиректор Программы клинических исследований желудочно-кишечных заболеваний в Онкологическом институте Дана-Фарбер, врач-ассистент в Бригхэмской женской больнице и доцент Гарвардской медицинской школы.

В то время как многие клинические испытания зависят от финансирования со стороны промышленности, в этом исследовании был протестирован подход, предполагающий повторное использование одобренных FDA лекарственных препаратов, уже применяемых в клинической практике, с ограниченными возможностями для получения коммерческой выгоды. Эта работа стала возможной благодаря федеральным грантовым агентствам и частным филантропам.

Перевод с английского

ИСТОЧНИК

ИСТОЧНИК

ИСТОЧНИК

ИСТОЧНИК

Существуют такие организмы, автотрофы, которые могут получать энергию с помощью солнечного света. Вы, наверное, уже догадались, что к таким счастливчикам относятся растения. Кроме того, в группу включены и цианобактерии, но это уже совсем другая история.

Для восприятия сигналов у организмов есть рецепторы, в случае растений, это фоторецепторы. Рецепция – вообще штука сложная и многосоставная, мы поговорим о таком элементе фоторецепции как фитохромы.

Как это часто бывает, суть термина кроется в его корнях: фито – растения, хром – цвет/краска. Выходит, что это тип пигмента у растений, позволяющий им улавливать энергию солнца. Для жизни ресурсы нужны всем, от микроорганизмов до гигантских голубых китов, из чего мы делаем вывод, что чем лучше будет работать система «отлова» солнечных лучей, тем больше интенсивнее будут идти процессы в организме. В первую очередь это касается обмена веществ и физиологии: прорастание семени, его рост, цветение.

Свет не является абсолютной постоянной, он бывает разной интенсивности, разной длины волны. Для фитохромов ключевую роль играет красный свет.

При поглощении красного света длиной волны ~ 660 нм неактивный фитохром переходит в активную форму, а при поглощении дальнего красного света, длина волны которого составляет ~ 730 нм, происходит обратный переход. Сам процесс представляет собой поворот части молекулы фитохрома. Для наглядности возьмите в руки собранный кубик Рубика и поверните один ряд – это фитохром перешел в активное состояние. Верните все в первозданный вид, сделав обратное движение, - фитохром снова неактивен.

Выходит, что при большом количестве красного света, много активного фоторецептора, а при большом количестве дальнего красного света – неактивного

Уже становится понятно, что фитохромы – далеко не последние по своей важности структуры. Познакомимся с их валянием на жизнь растений поближе. Может, даже позавидуем.

В результате, по истине, магического превращения фитохромов, происходит образование антиоксидантов и антиоксидантных ферментов. Как сейчас популярны эти соединения! Маски для лица с антиоксидантами, напитки с антиоксидантами, косметика с антиоксидантами. Чего только нет, чтобы спасти наш организм от окисления, которое медленно, но верно ведет к изнашиванию. Растениям, как видите, не приходится делать процедуры для получения этих веществ. Такой номер, кстати говоря, позволяет представителям флоры притормозить окислительные реакции и даже замедлить старение, т.к ферменты и белки начинают распадаться в меньшей степени.

Также, предполагается, что выработка во время перестройки активируется образование других пигментов, которые способный поглощать ультрафиолетовый свет. В результате, получается практически защитный экран.

У растений, которые содержать больше активного фитохрома, чем неактивного, количество устьиц на поверхности листа больше. Устьица – некоторый аналог пор кожи человека. Они тоже могут расширяться, сужаться, секретировать, то есть выводить на поверхность, например, излишки воды или эфирные масла. Так как устьиц в таких листьях больше, то и фотосинтез там идет интенсивнее, ведь поступает больше углекислого газа, а вода используется эффективнее. В процессах фотосинтеза принимают участие мембранные органоиды, называемые хлоропластами. Они имеются только у автотрофных организмов. Большое количество активных фитохромов приводит к увеличению хлоропластов в клетках растений.

Выходит, что фитохромы – крайне полезные штуки, которые мы, к сожалению, не можем посмотреть и пощупать. Остается только удивляться тому, как же все-таки интересно устроены организмы.

Ссылка на статью: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000527281...